Systems biomedicine approaches in renal cell carcinomas to identify subtype-specific molecular signatures and potential therapeutics - İşcan, Ayşegül Çalışkan (My University, 2022)
Renal hücreli karsinom (RCC), böbrekteki tüm vakaların ortalama %90'ını oluşturur ve ana tipler berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC), papiller renal hücreli karsinom (pRCC) ve kromofob renal hücreli karsinomdur (chRCC). RCC'ler genellikle kemoterapi ve radyoterapiye duyarsızdır, bu nedenle ilk tedavi olarak cerrahi müdahale tercih edilir. Cerrahi müdahalenin mümkün olmadığı durumlarda biyolojik tedaviler ve immünoterapiler denenebilmektedir, ancak bu yöntemler hastaların çok az bir kısmında faydalı olabilmektedir. Bu bağlamda, RCC patogenezinin anlaşılması mevcut tanı, tedavi ve prognozu iyileştirebilir. Bu düşünceye dayanarak, bu tezin temel amacı, RCC'de önemli rol oynayan biyomolekülleri (gen, transkripsiyon faktörü, protein, vb.), sinyal yolakları ve alt tiplere özgü aday biyobelirteçleri, mevcut algoritmaları kullanarak ve yeni yöntemler geliştirerek sistem biyotıp perspektifinden tanımlamaktır. İlk olarak, her bir alt tipin RNA-dizileme tabanlı transkriptom verilerinin karşılaştırmalı analizi yapıldı. Genom ölçekli biyomoleküler ağlarla mRNA anlatım profillerini bütünleştirerek, RNA, protein ve metabolit seviyelerinde ortak veya alt tipe özgü haberci biyomoleküller tanımlandı. Yaklaşımımız, daha önce bilinen biyobelirteçlerin yanı sıra yeni biyobelirteç adaylarını ve potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkardı. Ayrıca, her bir alt tipe diferansiyel interaktom algoritması uygulanarak fenotipler arasında farklılık gösteren protein-protein etkileşimleri belirlendi. Ek olarak, sağlıklı ve tümör grupları arasındaki farklı gen düzenlemelerini analiz etmek ve karşılaştırmak için transkriptom verilerini transkripsiyon düzenleyici (TF – hedef genler) veriler ile bütünleştiren yeni bir yaklaşım olarak “diferansiyel regulom” konsepti geliştirildi. Diferansiyel regulom yaklaşımı, diferansiyel ifadeden ziyade TF'ler ve hedef genleri arasındaki diferansiyel düzenlemeye odaklanmaktadır. Bu analizlerin bir sonucu olarak, chRCC için ZINC6745464, Saxagliptin ve Dutogliptin dahil olmak üzere yeniden konumlandırılmış terapötikler ve yeni ilaç adayları ve pRCC için ilaç adayları olarak yirmi bir ZINC molekülü önerilmiş ve moleküler kenetlenme ve dinamik ile in-siliko validasyonlar gerçekleştirilmiştir.

Renal cell carcinoma (RCC), accounts for an average of 90% of all cases in the kidney and main types are clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), papillary renal cell carcinoma (pRCC) and chromophobe renal cell carcinoma (chRCC). RCCs are generally insensitive to chemotherapy and radiotherapy, so surgery is preferred as initial treatment. In cases where surgery is not possible, biologic treatments and immunotherapies may be attempted, but these methods are useful in only a minority of patients. In this context, understanding the pathogenesis of RCC may improve the current diagnosis, treatment and prognosis. Based on this consideration, the main objective of this dissertation was to identify subtype-specific biomarkers and drug-responsive molecules, such as genes, transcription factors, proteins, and signaling pathways, that play important roles in RCC from a systems biomedicine perspective by using existing algorithms and developing new methods. First, a comparative analysis of RNA-seq-based transcriptome data of each subtype was performed. By integrating expression profiles with genome-scale biomolecular networks, common or subtype-specific reporter biomolecules were identified at the RNA, protein, and metabolite levels. Our methodology revealed previously known biomarkers as well as novel biomarker candidates and potential therapeutic targets. We also performed for differential interactome algorithm to each subtype to analyze differential protein-protein interaction profiles. In addition, we defined a novel approach, the differential regulome method, which integrates transcriptome data with human regulatory data (TF targets) to analyze and compare the differential gene regulations among healthy and tumor groups. The differential regulome methodology focuses on the differential regulation between TFs and their target genes rather than differential expression. As a result of these analyses, we proposed repositioned therapeutics and novel drug candidates including ZINC6745464, Saxagliptin, and Dutogliptin for chRCC and twenty-one ZINC molecules as drug candidates for pRCC by applying in-silico techniques such as docking and molecular dynamics.
Keywords: Bioengineering; biomarkers; biyobelirteç renal cancers; Biyomühendislik; böbrek kanserleri