Çoklu ilaç direncinde bakteri hücre duvarı organizasyonu ve aktif pompa sistemlerinin rolü - (:unkn) unknown (My University, 2007)
Klinik önemi olan bakterilerdeki çoklu ilaç direnci, bugün tıbbın karşı karşıya olduğu en önemli sorunlardan biridir. Antimikrobiyal ilacın hedefinde ortaya çıkan değişiklikler veya enzimatik yolla antimikrobiyalin inaktivasyonu, bakterilerde ilaç direncine yol açan mekanizmaların iyi bilinenlerindendir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bakteriyel transport proteinlerinden bazılarının toksik antimikrobiyal bileşikleri aktif olarak hücre dışına pompaladığını ve bunun, klinikte tehdit oluşturan çoklu ilaç direncinde oldukça etkin rol oynayan bir başka mekanizma olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. İlaç pompa proteinleri bakterilerde beş büyük protein süper ailesinin [ATP binding cassette super family (ABC), Major facilitator super family (MFS), Small multidrug resistance super family (SMR), Multidrug and toxic compound extrusion (MATE) super family, Resistance-nodulation-cell division (RND) super family] üyeleri olup çoğunluğu kromozomal genler tarafından kodlanmaktadır. Bunlar arasında RND tipi pompa proteinlerinin substrat profilleri oldukça geniştir ve yaygın olarak bulundukları Gram negatif bakterilerin hem doğal, hem de kazanılmış çoklu ilaç direncinde etkin role sahiptirler. RND tipi aktif pompa proteinleri, genellikle bir dış membran kanal proteini (DMP) ve bir membran füzyon proteini (MFP) ile üçlü kompleks oluşturarak ilaç pompalama fonksiyonunu yerine getirmektedir. Escherichia coli'üeki AcrAB-TolC ve Pseudomonas aeruginosa'daki MexAB-OprM, bu üç komponentli aktif pompa sistemlerinin tipik örnekleri olup yapısal olarak belirli düzeyde sentezlenmeleri, doğal dirençte çok etkin rol oynamaktadır. Klinikte esas tehditi oluşturan çoklu ilaç direnci ise, bu pompa sistemlerinin ekspresyonlarının mutasyon sonucu artmasıyla ortaya çıkmakta ve böylece florokinolonlar, beta-laktamlar, tetrasiklinler, kloramfenikol, trimetoprim ve aminoglikozidler gibi farklı sınıftan birçok antimikrobiyal ilaca ve toksik bileşiğe karşı yüksek düzeyde direnç gelişebilmektedir. RND tipi pompa proteinlerinin ekspresyonu, kompleks genetik mekanizmalar tarafından regüle edilmekte olup global aktivatör proteinler (MarA, SoxS, Rob), bu pompa sistemlerinin sentezini indüklemektedir. Gram negatif bakterilerin dış membranı da lipopolisakkaritten zengin özel yapısıyla, ilaç moleküllerinin hücreye giriş hızını yavaşlatarak antimikrobiyal ilaç direncinin gelişiminde ilaç pompa sistemlerine ve diğer direnç mekanizmalarına katkıda bulunan önemli bir hücre komponentidir. Gram pozitif bakterilerde ve mikobakterilerde bulunan ilaç pompa proteinleri, RND dışındaki diğer protein süper ailelerinin üyeleri olup substrat profilleri daha sınırlıdır. Bunlardan bazıları (Staphylococcus aureus'Xa NorA, MsrA, QacA; pnömokoklarda PmrA ve EmeE), florokinolonlar ve makrolidler gibi antibiyotiklere ve dörtlü amonyum bileşikleri gibi toksik maddelere karşı dirençte etkin rol oynayarak klinikte sorun oluşturmaktadır. Bu derleme yazıda, çoklu ilaç direncinde bakteri hücre duvarı organizasyonunun ve aktif pompa sistemlerinin rolü tartışılmaktadır.

Multiple antibiotic resistance of clinically important bacteria are of major concern worldwide. Alterations of drug targets or enzymatic inactivation of antimicrobial agents are the well known mechanisms of antimicrobial drug resistance. Besides these well known mechanisms, recent studies have shown that a further resistance mechanism, active drug efflux, has become increasingly important in the current threat of multidrug resistance. It involves certain bacterial transport proteins which pump out toxic antimicrobial compounds from the cell. Drug efflux pump proteins in bacteria fall into five distinct protein super families [ATP binding cassette super family (ABC), Major facilitator super family (MFS), Small multidrug resistance super family (SMR), Multidrug and toxic compound extrusion (MATE) super family, Resistance-nodulation-cell division (RND) super family] and are mostly encoded by chromosomal genes. Among them, the members of RND protein super family are widely distrubuted in Gram negative bacteria and play siginificant role in both, intrinsic and acquired multidrug resistance of these bacteria with very wide substrate specificity. RND type multidrug efflux proteins usually function together with an outer membrane canal protein (OMP) and a membrane fusion protein (MFP) to pump out drugs. AcrAB-TolC of Escherichia coli and MexAB-OprM of Pseudomonas aeruginosa are the typical examples of these tripartite systems. They are constitutively expressed in wild type cells and play significant role in intrinsic resistance of these bacteria. However, multidrug resistance which is of major clinical significance, rises as a result of overexpression of these pump systems due to mutations and elevated levels of resistance are recorded to structurally unrelated antimicrobial drugs such as fluoroquinolones, beta-lactams, tetracyclines, chloramphenicol, trimethoprim, aminoglycosides and toxic compunds. Synthesis of RND type pump proteins are regulated by complex genetic mechanisms and global activator proteins (MarA, SoxS, Rob) are significant in the induction of overexpression of these efflux pump systems. Outer membrane of Gram negative bacteria with its unique lipopolysaccharide rich structure also contributes to drug efflux and other antimicrobial resistance mechanisms by reducing the influx rate of toxic antimicrobial compunds. Multidrug efflux pump proteins found in Gram positive bacteria and mycobacteria are usually the members of protein super families other than RND family and their substrate profiles are more limited. However, some of these efflux proteins (NorA, MsrA, QacA in Staphylococcus aureus; PmrA and EmeA in Streptococcus pneumoniae) have clinical significance in the resistance to several antimicrobial agents (fluoroquinolones, macrolids) and toxic substances (quarternery ammonium compounds). In this review article, the role of cell wall organization and active efflux pump systems in multidrug resistance of bacteria have been discussed.
The role of cell wall organization and active efflux pump systems in multidrug resistance of bacteria
Keywords: Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji; Farmakoloji ve Eczacılık