Monoamin oksidaz inhibisyonu ile ilişkili model amin bileşiklerinin koformasyonel analizi - Çiğit, Arzu Kırsakal (My University, 2005)
Monoamin oksidaz biyolojik aminlerin oksitlenmesinden sorumlu olan önemli bir enzimdir. Bu enzimi inhibe eden bileşikler depresyon ve parkinson hastalığı tedavilerinde ilaç olarak kullanılmaktadırlar. Literatürde önerilen inhibisyon mekanizmasına göre, inhibisyona neden olan şey, aminin enzimdeki bir sistein kalıntısının kükürt atomuna kovalent bağ yaparak bir ara ürün oluşturmasıdır. Bu çalışmada, söz konusu enzim-substrat ara ürünlerinin model molekülleri kuantum kimyasal yöntemler ile gaz fazında ve sulu ortamda incelenmiştir. Çalışmanın odaklandığı nokta şu hipoteze dayanmaktadır: Ara ürünün kararlılığı arttıkça aktif enzime geri dönüşü sağlayacak ayrışma tepkimesi yavaşlayacaktır ve bu nedenle inhibisyon daha uzun süre devam edecektir. Bununla beraber, ara ürünün konformasyonu da önemlidir. Aminin eşleşmemiş elektron çifti C-S bağına antiperiplanar konumda durmadığı sürece, ara ürün ayrışamaz ve enzim serbest kalamaz; bu süre boyunca enzim inaktive olur. Enzim-substrat ara ürünlerini modellemek amacı ile üç sınıf disübstitüe-?(metiltiyoetilamin) ve disübstitüe-metiltiyometiletilamin bileşiklerininin H, F, Cl sübstitüe türevlerinin konformasyonel analizi HF/ 6-31G* yöntemiyle Spartan Pro kullanılarak gerçekleştirildi. Elde edilen bütün konformasyonlarda azotun eşleşmemiş elektronlarının C-S bağına göre kazandığı konum incelendi. Antiperiplanar duran ve durmayan konformasyonların katkı yüzdeleri hesaplandı. Bu konformasyonların üç boyutlu yapıları incelenerek kararlılıklarını sağlayan etkenler belirlendi. Konformasyonların kararlılıklarında anomerik etki, hidrojen bağları ve bağsız etkileşimlerin rol oynadığı görüldü. Sonuçlar optimize edilmiş bağ uzunlukları ve atomik yükler incelenerek doğrulandı. Antiperiplanar durmayan konformerlerden antiperiplanar duranlara geçiş için gerekli dönme engeli enerjileri hesaplandı. Sonuçlar, sübstitüentin sterik ve elektronik etkileri, ve ara ürün kararlılığına katkı yapacak molekül içi etkileşimler göz önüne alınarak analiz edildi. Antiperiplanar durmayan konformasyonlarda genellikle SCH3/ N tipi bağsız etkileşimler gözlenmiştir. Bu durum, böyle etkileşimlerin ara ürün kararlılığından sorumlu olabileceğini göstermektedir. F veya Cl atomunun aminin ?-C'una bağlı olduğu model bileşikler ?-C'a bağlı olmayanlara nazaran, daha yüksek konformasyonel enerji engeli ve antiperiplanar durmayan konformasyona eğilim göstermişlerdir. Bu sonuç söz konusu bileşiklerin daha etkili inhibitörler olarak davranabileceklerini işaret etmektedir. Monoamine oxidase is an important enzyme which is responsible for the oxidation of biological amines. The compounds which inhibit this enzyme are used as drugs in the treatment of depression and parkinson's disease. According to the proposed inhibition mechanism in the literature, inhibition results from the formation of an adduct in which the amine forms a covalent bond with the sulfur atom of a cysteine residue in the enzyme. In this study, model molecules of such enzyme-substrate adducts were investigated in gas phase and in aqueous solution using quantum chemical methods. The main focus of this work is the hypothesis that as the stability of the adduct increases, its breakdown to the active enzyme will be slower and therefore the inhibition will take longer time. However, the conformation of the adduct is also important. Unless the amine lone pair electrons adopt an antiperiplanar conformation with respect to the C-S bond, the adduct cannot release the enzyme and meanwhile the enzyme is inactivated. In order to model enzyme-substrate adducts, conformational analysis of three different class of disubstituted-?(methyllthioethylamine) and disubstituted- methylthiomethylethylamine compounds, having H, F, and Cl as substituents, were performed with HF/ 6-31G* method using Spartan Pro software. The orientation of the nitrogen lone pair electrons with respect to the C-S bond was examined in all the conformers generated. The percent contribution of antiperiplanar and non-antiperiplanar conformations was calculated. The factors that stabilize these conformations were determined through careful investigation of their three dimensional structures. It was observed that anomeric effect, H-bonding and nonbonded interactions play important role in the stability of the conformations. The results were confirmed from optimized bond lengths and atomic charges. Rotational energy barriers corresponding to the conversion from the non-antiperiplanar to the antiperiplanar conformations were calculated. The results were analyzed in terms of steric and electronic effects of the substituents and some favorable intra-molecular interactions which will contribute to the stability of enzyme-substrate adducts. Generally, a special SCH3/ N type of favorable nonbonding interaction was observed in the non-antiperiplanar conformations, which suggests that these type of interactions may be responsible from the stability of the adducts. The model compounds in which F or Cl atom is substituted at the ?-C of the amine exhibited higher conformational energy barrier and greater tendency to non-antiperiplanar orientation than the compounds in which both substituents are at the ?-carbon. This indicates that such compounds can act as more effective inhibitors.
Keywords: Kimya mühendisliği ve ilgili konular; Organik Kimya; Organik kimyasallar; Sanayi kimyasalları teknolojisi