Antikanser etki göstermesi olası naproksen türevi bileşiklerin sentezi - Han, Muhammed İhsan (My University, 2018)
1. ÖZETAntikanser Etki Göstermesi Olası Naproksen Türevi Bileşiklerin SenteziÖğrencinin Adı: Muhammed İhsan HANDanışmanı: Prof. Dr. Ş. Güniz KüçükgüzelAnabilim Dalı: Farmasötik KimyaAmaç: Son yıllarda yapılan çalışmalar MetAP2 enziminin kanser gelişmesinde rol alan önemli enzimlerden biri olduğunu göstermektedir. Bu çalışmalara dayanarak bu enzimin makromoleküler hedef olarak seçilmesi uygun bulunmuştur. Başta hidrazit-hidrazon yapısı olmak üzere tiyoeter ve 1,2,4-triazol halkasına sahip olan moleküllerin kuvvetli antikanser aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Gereç ve Yöntem: Naproksen ((S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propiyonik asit) belirtilen yapıların sentezlenmesi için çalışmamızda başlangıç molekülü seçilmiştir. Naproksenin metanol içerisindeki derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden ester (Bileşik 1), bu bileşiğin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan hidrazit (Bileşik 2) bileşiği kazanılmıştır. Bileşik 2 ile 4-fluorofenil izotiyosiyanatın reaksiyonuyla tiyosemikarbazit türevi (Bileşik 3); elde edilen bu tiyosemikarbazit türevi bileşiğin 4N NaOH içerisindeki siklizasyonuyla 1,2,4-triazol bileşiği (Bileşik 4) elde edilmiştir. Etilalfabromoasetat ile K2CO3/ Aseton varlığında tiyoester (Bileşik 5) bu bileşiğin hidrazin-hidrat ile etanolik ortamda reaksiyonundan tiyohidrazit (Bileşik 6) bileşikleri elde edilmiştir. Bileşik 6 ile çeşitli aldehitlerin reaksiyonuyla hedef moleküllerimiz olan [7a-z] bileşikleri elde edilmiştir.Bulgular: Naproksen üzerinden sentezlenen bu bileşiklerin yapıları; elementel analiz, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC ve HR-MS ile kanıtlanmış, saflıkları ise İ.T.K. ve HPLC ile kontrol edilmiştir. Moleküler Modelleme çalışmaları ve Biyolojik çalışmalar ile aktiviteleri tespit edilmiştir.Sonuçlar: Yapılan biyolojik aktivite çalışmalarında bileşiklerden 7h bileşiği PC-3, DU-145 ve LNCaP hücrelerinin üçüne de aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. 7a, 7v ve 7z Bileşikleri PC-3 ve DU-145 hücrelerine, 7k ve 7l bileşikleri PC-3 hücrelerine, 7c bileşiği PC-3 ve LNCaP hücrelerine, 7b bileşiği ise sadece LNCaP hücrelerine karşı belirgin IC50 değeri göstermiştir.

2. SUMMARYSynthesis of Naproxen Derivatives and Their Possible Anticancer EffectsStudent Name: Muhammed İhsan HANSupervisor: Prof. Dr. Ş. Güniz KüçükgüzelDepartment: Pharmaceutical ChemistryAim: The research conducted in recent years show that MetAP2 is one of the important enzymes involved in the development of cancer. Based on these studies, it has been found appropriate to select this enzyme as a macromolecular target. It has been reported in the literature that molecules having thioether and 1,2,4-triazole ring, especially hydrazide-hydrazone structure, show strong anticancer activity.Materials and Mehtods: Naproxen ((S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionic acid) was chosen as a starting compound for the synthesis of designed molecules. Naproxen ester (compound 1) was synthesized with metanolic solution of naproxen and sulphuric acid as a catalizor. Naproxen hydrazide (compound 2) was synthesized with naproxen ester and hydrazine hydrate in methanol. Compound 2 was treated with 4-fluorophenyl isothiocyanate for the synthesis of thiosemicarbazide compound (compound 3). The thiosemicarbazide compound 3 was then treated with 4N NaOH resulting with the synthesis of 1,2,4-triazole-3-thione compound (compound 4). Thioester compound (compound 5) was synthesized with ethyl α-bromoacetate, K2CO3/ acetone and with the presence of compound 4. Thiohydrazide compound (compound 6) was then synthesized with compound 5 and hydrazine-hydrate in ethanolic medium. Compound 6 was then converted to our target compounds (7a-z) with the addition of substituted aldehydes.Findings: The compounds 5, 6, 7a-z, which are the naproxen hybrid molecules, are the original compounds synthesized in this work. The structures of new Naproxen derivatives were elucidated with, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC and HR-MS methods and their purity were proven by elemental analysis, TLC and HPLC analysis. Molecular modeling studies of the original compounds were made and activities with biological studies were determined.Results: The biological studies indicated that compound 7h showed anticancer activity against PC-3, DU-145 and LNCaP cancer cell lines. Compounds 7a, 7v and 7z showed activity against PC-3 and DU-145 cell lines, Compounds 7k and 7l showed activity againts PC-3 cell line, Compound 7c showed activity against PC-3 and LNCap cell lines, Compound 7b showed activity only against LNCaP cancer cell line with remarkable IC50 values.
Keywords: Anticancer; Antikanser; Araştırma; Farmasötik çalışmalar; Farmasötik kimya; Hidrazit-hidrazon; Hydrazide-hydrazone; Molecular Modelling; Moleküler Modelleme Naproxen; Naproksen; Pharmaceutical aids; Pharmaceutical chemistry; Research