Lakozamid ile birlikte karbamazepin, fenobarbital veya valproik asit kullanımının hepatik metabolizma üzerindeki in vitro etkileri - YILMAZ GÖLER, AYŞE MİNE; GÜLHAN, REZZAN; GÜLÇEBİ İDRİZ OĞLU, MEDİNE (My University, 2021)
Amaç: Karbamazepin ve fenobarbital hepatik sitokromP450 (CYP) metabolizma enzimlerini indükleyerek, valproik asit ise inhibe ederek ilaçilaç etkileşimlerine yol açabilmektedir. Yeni jenerasyon anti-nöbet ilaçlardan (ASD) biri olan lakozamid (LCM), CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 enzimleri ile metabolizma olmaktadır. Çalışmamızda lakozamid ile birlikte kullanılan ASD’lerin CYP enzimleri üzerindeki etkilerini in vitro yöntemlerle mRNA düzeyinde araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: İnsan hepatoselüler karsinom hücrelerine (HepaRG veya HepG2) terapötik konsantrasyonlarda karbamazepin, fenobarbital veya valproik asit uygulanmasının ardından, kuyucuklara kanda minimum veya maksimum terapötik konsantrasyonlara (Cmin veya Cmaks) karşılık gelecek şekilde LCM eklendi. Hücre örneklerinde CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 genlerinin mRNA ekspresyon düzeyleri gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile ölçüldü ve değişiklikler kat değişimi (FC) değerleri olarak hesaplandı. FC değerleri 0,5’in altında kalan gen ekspresyonları inhibisyon, 2’nin üzerinde olanlar ise indüksiyon olarak değerlendirildi ve GraphPad Prism 8 ile analiz edildi. Bulgular: HepaRG hücrelerinde en yüksek mRNA ekspresyonu CYP2C19 ve CYP3A4 genlerinde karbamazepin ve LCMCmin'nin birlikte uygulandığı gruplarda (sırasıyla, FC:5,2; FC:1009,9) saptanırken, CYP2C9 gen ekspresyonu, fenobarbital ile LCMCmin uygulanan grupta anlamlı derecede yüksek bulundu (FC:795,16). HepaRG hücrelerinde valproik asit ile LCMCmaks uygulanan grupta en düşük CYP gen ekspresyonu CYP3A4 olarak tespit edildi (FC:2,3). HepG2 hücrelerinde ise CYP genlerinin ekspresyonları anlamlı değişiklik göstermedi. Sonuç: CYP enzim ekspresyonunun daha yüksek oranda gerçekleştiği HepaRG hücre hattı deneylerinden elde ettiğimiz sonuçlar özellikle karbamazepin ve fenobarbitalin CYP genlerinin ekspresyonlarını değiştirerek (sırasıyla CYP2C19-CYP3A4 ve CYP2C9) LCM ile etkileşmeye girebileceğine işaret etmektedir. Sonuçlarımızın doğrulanması için LCM konsantrasyonunun eş zamanlı olarak ölçülmesi ve deney sayılarının arttırılması planlanmaktadır. Çalışmamız Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) (119R041) tarafından desteklenmektedir.
Keywords: Lakozamid; HepaRG; metabolizma; indüksiyon; inhibisyon