Systems biology approaches to identify novel biomarkers for diagnosis, prognosis and therapeutics in ovarian cancer - Göv, Esra (My University, 2017)
Yumurtalık kanseri jinekolojik hastalıklar içerisinde en önemli hastalıklardan biri olup, yüzyıllardır kadınlar bu hastalıktan müzdariptir. Ancak hastalığa özel, etkili biyobelirteçler hala tam anlamıyla keşfedilememiştir, çünkü çalışmalar genellikle gen ürünlerinin etkileşimi ve ilişkisini ihmal ederek genlerin tek başına yumurtalık kanserindeki önemini incelemektedir. Bu çalışmada, yumurtalık kanserine aday prognostik gen ve terapötik hedefler önermek için yeni ve mevcut sistem biyoloji yaklaşımları kullanılmıştır. İlk olarak miRNA ve TF’lerin rollerini anlamak amacıyla insan gen ifadesi düzenlenme ağı oluşturuldu ve yumurtalık kanserine özel transkripsiyon düzenlenme ağı kuruldu. Diğer yandan, epitel, stroma ve tumor dokusuna özel öncü moleküller bütüncül ve karşılaştırmalı analizler ile belirlendi. Yumurtalık kanserinde birlikte ifade edilen gen modülleri belirlendi. Yeni, birbiriyle etkileşimi yüksek, anlatımı farklı, birlikte ifade edilen ve gen ifadesi düzenlenen 84 genden oluşan bir prognostik modül belirlendi. Dahası, protein-protein etkileşimlerindeki belirsizlik düzeylerini kestirmek için bir entropi formulasyonu kullanılarak yumurtalık kanserinde gen ifadesi azalan ve artan 105 proteinin fiziksel etkileşimleri 11 modül şeklinde belirlenmiştir. Böylelikle, ilk defa bazı protein protein etkileşimleri biyobelirteç adayı olarak sunulmuştur. Son olarak, yumurtalık kanseri, endometriozis ve polikistik over hastalığında tek veya ortak işaretçi moleküller metabolizma ve transkripsiyonel düzenlenme seviyesinde belirlenmiştir ki bu moleküller hastalıkların arkasındaki biyolojik mekanizmanın anlaşılmasında faydalı olacaktır. İlgili biyobelirteçler ve ilaç hedefleri, küresel sağlık üzerinde önemli bir yük oluşturmaya devam eden yumurtalık kanserinin prognozu ve tedavisine yönelik stratejiler geliştirilmesine yeni bir bakış kazandıracaktır.

Ovarian cancer is one of the most significant diseases among gynecological disorders that women suffered from over the centuries. However, disease-specific and effective biomarkers were still not available, since studies have focused on individual genes associated with ovarian cancer, ignoring the interactions and associations among the gene products. In this study, novel and present systems biology approaches were employed to propose candidate prognostic genes and therapeutic targets in ovarian cancer. Firstly, we set out to reconstruct a transcriptional regulatory network of Homo sapiens to elucidate the transcriptional regulatory roles of miRNAs and TFs, and ovarian cancer specific transcriptional regulatory network was constructed. Besides, epithelial, stroma and tumor specific reporter molecules were identified through integrative and comparative analyses. Differential co-expressed gene modules were identified in ovarian cancer. We propose a novel, highly interconnected, differentially co-expressed, and co-regulated gene module in ovarian cancer consisting of 84 prognostic genes. Furthermore, the uncertainties of the up- or down-regulation of protein-protein interactions in ovarian cancer were estimated through an entropy formulation utilizing combined expression levels of genes, and the 105 proteins with differential protein-protein interaction patterns scattered in 11 modules with minimum uncertainty were identified. For the first time, we suggest several protein-protein interactions as biomarker candidates for ovarian cancer. Finally, unique or common signatures of ovarian cancer, endometriosis and PCOS were identified at metabolism, and transcription regulation levels, which might be beneficial to uncover the underlying biological mechanisms behind the diseases. The corresponding biomarkers and drug targets might provide new insights on ovarian cancer prognosis and treatment strategies that continue to place a significant burden on global health.
Keywords: biyobelirteçler; Biyoloji; Jinekolojik hastalıklar; Mühendislik; ovarian cancer; sistem biyolojisi; systems biology; Tanı ve tedavi; yumurtalık kanseri biomarkers