Mao enziminin oksazolidinon ve benzeri heterosiklik bileşikler ile inhibisyonunun kimyasal modellenmesi - Boz, Ümüt (My University, 2006)
Monoamin oksidaz enzimi biyolojik aminlerin oksitlenmesinden sorumludur. Bu enzimi inhibe eden bileşikler depresyon ve Parkinson tedavilerinde kullanılmaktadır. Ancak mevcut ilaçların birçok yan etkileri bulunduğundan, çok daha spesifik yeni MAO inhibitörlerine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Diğer yandan, MAO inhibisyon mekanizmasını aydınlatmak amacı ile birçok çalışma yapılmasına rağmen, konu hala açıklığa kavuşamamıştır. Proje kapsamında R. B. Silverman tarafından önerilen inaktivasyon mekanizması kuvantum kimya hesaplamaları ile modellenerek test edilmiştir. Bu hipoteze göre, inaktivasyona neden olan, enzimin sistein ucuna kovalent bağlanan bir araürünün oluşmasıdır. Araürün yeterince kararlı ise enzimi uzun sure inhibe edebilir. Kararlılığın, aminin  karbonuna yakın heteroatomların elektron çekebilme etkisinden kaynaklandığı önerilmiştir. Bir sure sonra, araürünün β-eliminasyon ile parçalanması sonucu enzim tekrar aktif haline geri dönebildiğinden, aktivasyon enerjisi arttıkça enzimin inhibe olma süresi uzamaktadır. Bu çalışmada, önerilen kovalent araürünleri temsil etmek üzere sekiz heterosiklik metiltiyoamin türevi seçilmiştir. Bunların β-eliminasyonlarının aktivasyon enerjileri ab initio ve DFT yöntemleri ile hesaplanmıştır.  karbona daha yakın kuvvetli elektron-çekici atomlara sahip araürün modellerinin daha yüksek aktivasyon enerjilerine sahip oldukları, yani daha kararlı oldukları görüldü. Hesaplanan aktivasyon enerjileri, literatürdeki enzim inaktivasyon ölçümlerine göre önerilen, araürünlerin relatif kararlılıkları ile iyi bir uyum göstermiştir. Bu hesaplama sonuçları önerilen inaktivasyon mekanizmasını desteklemektedir. Ayrıca, enzime bağlanabilen moleküllere, mantıklı bir şekilde elektron-çekici bölümler takarak, yeni ve seçici inaktivatörlerin tasarlanabileceğini işaret etmektedir.

CHEMICAL MODELLING OF THE INHIBITION OF MONOAMINE OXIDASE ENZYME BY OXAZOLIDINONE AND SIMILAR HETEROCYCLIC COMPOUNDS The enzyme monoamine oxidase is responsible from the oxidation of biological amines. The compounds that inhibit this enzyme are used for the treatment of depression and Parkinson’s disease. However, the available drugs have various side effects. Therefore, very specific new MAO inhibitors are still needed. On the other hand, although considerable amount of work has been done to enlighten the inactivation mechanism of MAO, the subject is still not completely understood. In this project, inactivation mechanism proposed by R. B. Silverman was modeled and tested by quantum chemical calculations. According to his hypothesis, inactivation results from the formation of a covalent adduct to a cysteine residue in the enzyme. If the adduct is stable enough the enzyme is inhibited for a long time. The stability was proposed to arise from the electron-withdrawing effect of the heteroatoms near the  carbon of the amine. After a while, enzyme can turn to its active form as a result of adduct breakdown by β-elimination. Therefore, as the activation energy of this elimination increases inhibition lasts longer time. In this study, eight heterocyclic methylthioamine derivatives were selected to reperesent the proposed covalent adducts. Activation energies related to their β-elimination reactions were calculated using ab initio and DFT methods. The adduct models having stronger electron-withdrawing atoms nearer to  carbon exhibited larger activation energies, indicating more stable adducts. Calculated activation energies were in good agreement with the relative stabilities of the adducts proposed by enzyme inactivation measurements in the literature. These computational results support the proposed inactivation mechanism. They also indicate that it is possible to rationally design new and selective inactivators, simply by incorporation of electron-withdrawing moieties to the molecules capable of binding to the enzyme.
Keywords: Organik Kimya