Uzun qt (uqt) sendromu’nun moleküler mekanizmaları - Türkgenç, Burcu (My University, 2016)
Uzun QT Sendromu’nun (UQTS) Moleküler Mekanizmaları Uzun QT Sendromu (UQTS) yaşamı tehdit eden ventriküler aritmiler ve ani ölümle ilişkilendirilen bir genetik hastalıktır. UQTS, genetik heterojenite, eksik penetrans ve değişken ekspresivite göstermektedir. Klinik tanısal kriterlere göre UQTS tanısı almış ve İlgili genlerde tayin edilebilir patojenik mutasyonu saptanmayan aile oranı yaklaşık %20-25’tir. Bu tez çalışmasında, hastalığın genetik temelleri, moleküler mekanizmaları ve klinik seyri arasındaki ilişkinin anlaşılması için UQTS’den sorumlu yeni genlerin tanımlanması hedeflendi. Çalışmada birbirleriyle akrabalık ilişkisi bulunmayan 92 UQTS vakasında (9,66±5,602, 53 erkek ve 8,69±5,676, 39 kadın) 68 kardiyak aritmi geni incelendi. İon PGM cihazında müşteri paneli ile yapılan hedefe özgü yeni nesil sekanslama sonucu bilinen 15 UQT gen varyantlarının (79) vakaların %40,5’inde, geri kalan gen varyantlarının (116) ise vakaların %59,5’inden sorumlu olduğu gösterildi. Geri kalan 10 hastada (%10,9) tayin edilen herhangi bir şüpheli varyanta rastlanmadı. Çalışmamızda, 38 bildirilmemiş yeni, 26 patojenik/ muhtemel patojenik, 40 tartışmalı patojeniteli, 65 önemi belirsiz/ tanımlanmamış/ test edilmemiş ve 26 zararsız/ muhtemel zararsız varyant tanımlandı. Varyant taşıyıcısı olmayan bireylerde (10,3±4,11 yaş) hastalık başlangıç yaşının, ≥1 varyant taşıyan bireylerle kıyaslandığında daha yüksek olduğu belirlendi(t test, p>0,05). 68 genlik kalıtsal aritmi panelimiz ile UQTS’den sorumlu olan yeni aday genler tanımlanmıştır. Tez çalışmamız, UQT panelinin sadece 15 genle sınırlandırılmayıp diğer kardiyak kanalopati genlerinin de araştırılması gerekliliğini vurgulamaktadır. Bulgularımızın, hastalığın patogenezinin anlaşılmasında literatüre önemli katkılar sağlayacağına, ayrıca ileri fonksiyon çalışmaları ve kişiye özgü tedavi yaklaşımları için öncül nitelik taşıdığına inanmaktayız. UQT Sendromu, aritmi, mutasyon, yeni nesil sekanslama, hedef panel

Long QT syndrome (LQTS)is a genetic disorder associated with life threatening ventricular arrhythmias and sudden death. LQTS exhibits genetic heterogeneity, incomplete penetrance, and variable expressivity.Approximately 20-25% of families meeting clinical diagnostic criteria for disease do not have detectable pathogenic variants in LQTS genes.We sought toidentify the new LQTS genesin understanding the relationship between the genetic background, molecular mechanisms and clinical course of disease in thesis study. In thesis study, We screened for 68 cardiac arrhythmia genes among 92 unrelated LQT cases (9,66±5,602, 53 male and 8,69±5,676, 39 female) from Turkey. Targeted next generation sequencing on ion PGM using Custom Panel revealed that known 15 LQT gene variants (79) acounted for 40,5% of the cases, while the remaining gene variants (116) accounted for 59,5% of the cases. Any suspicious variant has not be detected in the remaining 10 (10,9%) patients. We described 38 novel, 26 pathogenic/ probably pathogenic, 40 conflicting interpretations of pathogenicity, 65 unknown significance/ nonidentified/ untested and 26 benign/ likely benign variants. Age of onset was higher in noncarriers (10,3±4,11 years) when compared to≥1 variant carriers (6,90±5,00 years) (p>0,05).Our 68 gene panel for inherited arrhythmias identified novel candidate genes which are responsible for LQTS. We recommend that LQT panel should not be limited only to 15 gene, but also should be investigated other cardiac channelopathy genes.We believe thatour findings providea significant contributionto the literature in understanding the pathogenesis of the disease, also carry the leading attributionfor future functional studies and personalized treatment approaches. Key words:LQT Syndrome, arrhythmia, mutation, next generation sequencing, targeted panel
Keywords: Genetik; Tıbbî biyoloji