Revealing the dynamic changes induced by various peptides on TCR-pMHC via molecular dynamics simulation techniques - Bingöl Aksoy, Elif Naz (My University, 2024)
Protein işlevini, etkileşimlerini ve regülasyonunu anlama konusunda çok önemli bir yeri olan allosteri, ligand bağlanmasının neden olduğu pertürbasyonların bir molekül içindeki uzak bölgelere iletilmesidir. Allosteri mekanizmalarının anlaşılması, sinyal iletimindeki aksaklıkların ve bu aksaklıklardan kaynaklanan hastalıkların aydınlatılmasında anahtar rol oynamaktadır. Bu çalışma, T-hücresi reseptörü (TCR) ve büyük doku uyumluluk kompleksi (pMHC) bağlanması sırasında oluşan etkileşimler sonucunda gerçekleştiği düşünülen bir allosterik etkinin aydınlatılmasına odaklanmaktadır. Buna ek olarak, onkojenik peptitlerin allosterik sinyalizasyon üzerindeki etkisine ışık tutmayı ve hastalıklar için potansiyel hedefler konusunda anahtar bilgiler edinmeyi amaçlamaktadır. Bu tezde, biyolojik sistemlerin iletişim ağındaki temel bileşenlerden olan TCR ve pMHC etkileşimlerinin karmaşık dinamiklerinin çözülmesine odaklanılmıştır. Yapısal T-Hücresi Reseptörü Veritabanı (STCRDab) ve Bağışıklık Epitopları Veritabanı (IEDB) kullanılarak oluşturulan veri setlerinden TCR-pMHC kompleksleri üzerinde moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullanan bu çalışma, klasik MD analiz tekniklerini makine öğrenimi kümeleme analizi ile entegre etmiştir. Kullanılan veri setlerinde viral ve onkojenik olmak üzere iki farklı peptid türü kullanılmış ve karşılıklı analizleri yapılmıştır. Bu yenilikçi kombinasyon, global dinamikleri ve kompleks kararlılığını modüle eden kritik TCR-pMHC etkileşimlerinin tanımlanmasını kolaylaştırarak TCR-pMHC yapısının dinamik karakterine dair yeni bilgiler sunmuştur. TCR-pMHC kompleksleri içindeki dinamik davranış ve etkileşim modellerini kapsamlı bir şekilde ele almak için bir dizi özelliğe kümeleme analizi uygulanmıştır. Bu özellikler arasında MD gidişizlerinden elde edilmiş rezidü tabanlı kök-ortalama-kare dalgalanması (RMSF), gRINN'den üretilen etkileşim enerjileri, amino asitlerin korunumları, amino asit türü ve her rezidünün peptit ankrajlarına olan uzaklığı yer almaktadır. Kümeleme analizi, rezidüleri benzerliklerine göre gruplandıran ve TCR-pMHC kompleksleri içindeki dinamik karakterin bütünsel bir görünümünü sağlayan sistematik bir yaklaşım sunmuştur. Sonuçlar sadece TCR-pMHC etkileşimlerine moleküler bakış açısı kazandırmakla kalmamış, aynı zamanda immünoterapi ve protein mühendisliği alanları için de değerli bilgiler sunmuştur. Bu çalışma, klasik MD analiz tekniklerini TCR-pMHC sistemi üzerinde kümeleme analizi ile entegre eden ve farklı peptit türlerinin etkilerini bu yöntemle araştıran ilk çalışma olarak öncü bir çabayı temsil etmektedir. Bulgular, gelecekteki deneysel araştırmalar için bir rehber görevi görmekte ve kanser bağlamında bağışıklık tepkisi anlayışımızı geliştirmektedir.

Allostery, a crucial phenomenon for comprehending protein function, interactions, and regulation, involves the transmission of perturbations induced by ligand binding to distant sites within a molecule. Understanding the mechanisms of allostery holds the key to elucidating signal transmission failures and diseases resulting from such disruptions. This thesis focuses on contributing to this understanding by delving into the intricate dynamics of T-cell receptor (TCR) and peptide-major histocompatibility complex (pMHC) interactions, essential components in the communication network of biological systems. The investigation aims to shed light on the impact of oncogenic peptides on allosteric signalling, providing valuable insights into potential implications for diseases. In this thesis, utilizing molecular dynamics (MD) simulations on TCR-pMHC complexes from datasets constructed from The Structural T-Cell Receptor Database (STCRDab) and the Immune Epitope Database (IEDB), classical MD analysis techniques were integrated with machine learning clustering analysis. The MD simulations extended for 250 ns each, contributing to a cumulative time of 51,000 ns. Importantly, the datasets contained two distinct types of peptides—oncogenic and viral—adding a layer of complexity to the investigation. The innovative combination facilitated the identification of critical TCR-pMHC contacts that modulate global dynamics and stability, presenting novel insights into the complex dynamics of TCR-pMHC interactions. To comprehensively address the dynamic behaviour and interaction patterns within TCR-pMHC complexes, clustering analysis was applied to a set of features. These features included residue-based root-mean-square fluctuation (RMSF), interaction energies derived from gRINN, conservation scores, amino acid type, and the distance of each residue to peptide anchors. The clustering analysis offered a systematic approach, grouping residues based on their similarities and providing a holistic view of the intricate dynamics within the TCR-pMHC complexes. The results not only contributed molecular insights into TCR-pMHC interactions but also offered valuable information for the fields of immunotherapy and protein engineering. This study represents a pioneering effort, being the first to integrate classical MD analysis techniques with machine learning clustering analysis on the TCR-pMHC system and to explore the effects of different peptide types. The findings serve as a guide for future experimental investigations and advance our understanding of the immune response in the context of cancer.
TCR-pMHC'de çeşitli peptidlerin neden olduğu dinamik değişimlerin moleküler dinamik simülasyon teknikleri ile ortaya çıkarılması
Keywords: Bioengineering; Bioinformatics; Biyoinformatik; Biyomühendislik; cancer; immunology; immunoloji bioinformatics; kanser; molecular dynamics; moleküler dinamik; oncogenesis; viral enfeksiyon; viral infection