Systems biomedicine and pharmacology approaches for drug repositioning to uncover candidate anti-cancer drugs - Turanlı, Beste (My University, 2018)
Tez Başlığı: Aday kanser karşıtı ilaçların bulunması için sistem biyotıp ve farmakolojisi yaklaşımı ile ilaç repozisyonuİlaç repozisyonu hem akademi hem de ilaç şirketlerince geleneksel ilaç keşfine yardımcı bir süreç olarak dikkat çekmiştir. Kemoterapötik ajanlar, kanserli hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltan kötü yan etkilere sahiptir. Bu açıdan ilaç repozisyonu, insan sağlığı için tolere edilebilen yan etkilerin yanı sıra anti-kanser aktivitesine sahip olan ama kanser tedavisinde henüz kullanılmayan ilaçları tanımlamak için ümit vaat eden bir stratejidir. Bu çalışmada, prostat kanseri, meme kanseri ve baş ve boyun kanserinin tedavisinde kullanılmak üzere mevcut yaklaşımların yanı sıra yeni sistem biyotıbbı ve farmakoloji yaklaşımları kullanılarak ilaç repozisyonu gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla, ilk olarak, halka açık, ücretsiz erişimin olduğu, web tabanlı, gen ekspresyonuna bağlı ilaç arama aracı, geneXpharma (http://www.genexpharma.org) geliştirilmiştir. GeneXpharma kullanılarak, prostat kanser tedavisi için zenarestat ve baş ve boyun kanseri tedavisi için ise rosiglitazone, risperidone, clocortolone gibi ilaçlar için önerilmiştir. Prostat kanseri için genom ölçekli metabolik model, özgün bir tasarım kullanılarak yeniden yapılandırılmıştır. Bu metabolik model, sadece ilaç repozisyonu için değil, aynı zamanda ilk kez, in silico olarak ilaçların inhibitör etkilerinin araştırılmasında da kullanılmıştır. In silico prostat tümör inhibisyonü gösteren ilaçlar olarak sulfamethoxypyridazine, azlocillin, hydroflumethiazide ve ifenprodil prostat kanser tedavisi için önerilmiştir. Ayrıca, ağ entropi tabanlı bir yaklaşımla meme kanseri alt tiplerine özgü ağ modüllerini tanımlamak için yeni bir strateji sunulmuştur. Bu strateji, potansiyel yeni sistem biyobelirteçleri ve alt tip spesifik terapötik adayların ilaç repozisyon yoluyla tanımlanması için kullanılmıştır. Bazal meme kanseri tedavisi için 5-fluorocytosine, oxymetholone, oxaprozin, gestrinone ve rilmenidine içeren ilaçlar önerilmiştir. Bahsedilen stratejiler, daha geniş ölçekte, çok platformlu genomik, proteomik ve metabolomik verilerin mevcut olduğu tüm kanser ve hastalık tiplerinde uygulanabilir ve böylece hastalığa veya alt tiplerine özgü terapötik stratejilerin geliştirilmesi ve ilaç repozisyonu için bir potansiyel temsil eder.

Systems biomedicine and pharmacology approaches for drug repositioning to uncover candidate anti-cancer drugs Drug repositioning has gained attention from both academia and pharmaceutical companies as an auxiliary process to conventional drug discovery. Chemotherapeutic agents have notorious adverse effects that drastically reduce the life quality of cancer patients so drug repositioning is a promising strategy to identify non-cancer drugs which have anti-cancer activity as well as tolerable adverse effects for human health. In this study, present and novel systems biology biomedicine and pharmacology approaches were employed to repurpose candidate drugs for treatment of prostate cancer, breast cancer and, head and neck squamous cell carcinoma. A publicly available, web-accessible, transcriptomic/ gene expression guided pharmaceuticals search tool, geneXpharma (http://www.genexpharma.org) has been developed. Zenarestat for prostate cancer and drugs including rosiglitazone, risperidone, clocortolone for head and neck squamous cell carcinoma treatment have been repurposed by using geneXpharma tool. Genome scale metabolic model for prostate cancer has been reconstructed with a novel approach. This model was employed not only for drug repositioning but also investigation of drug inhibitory effects in silico for the first time. Sulfamethoxypyridazine, azlocillin, hydroflumethiazide and ifenprodil have been reported as drugs with in silico prostate tumor inhibition effect. Furthermore, we defined a novel approach to identify breast cancer subtype-specific network modules via a network entropy-based approach. This strategy was used for both the identification of potentially novel systems biomarkers and subtype-specific therapeutic opportunities through drug repositioning. Drugs including 5-fluorocytosine, oxymetholone, oxaprozin, gestrinone and rilmenidine are repurposed for basal-like breast cancer. On a broader scale, these strategies are largely applicable to all cancer and disease type/ subtypes where multi-platform genomic, proteomic, and metabolomic data exists and thus represents a potential strategy to define disease/ subtype-specific therapeutic strategies and drug repositioning.
Keywords: Bioengineering; Biyomühendislik; drug-protein interactions; genom boyutlu metabolik model; genome scale metabolic model; ilaç repozisyonu; ilaç-protein etkileşimi; protein-protein etkileşimi; protein-protein interactions; sistem biyolojisi drug repositioning; systems biology