Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü ve kras gen mutasyonlarının insidansı, sigara tüketimi ile ilişkisi

Abstract

GİRİŞ: EGFR ve KRAS küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) bir alt tipi olan adenokarsinomlarda sıklıkla mutasyona uğrayan protoonkogenlerdir. Batı ve Uzakdoğu ülkelerinde, mutasyon insidansları geniş varyasyonlar göstermektedir. Her iki mutasyonun klinik, patolojik, moleküler biyolojik karakteristikleri, sigara öyküsü ile ilişkileri birbirine zıt özellikler gösterir. YÖNTEM: Bu çalışmada, 2004 – 2010 yılları araında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı’da takip ve tedavi edilmiş, Göğüs Cerrahisi nda lobektomi uygulanmış 22 hastada floresan in situ hibridizasyon (FISH), DNA dizi analizi ve pyrosekans yöntemleri ile EGFR gen kopya sayısı, EGFR ekzon 19 ve 21 gen mutasyonu, KRAS kodon 12, 13 ve 61 mutasyonları araştırıldı. Hastaların demografik (yaş, cinsiyet, sigara), histopatolojik (grad, lenfatik, vasküler, perinöral, plevral invazyonlar ve cerrahi sınır) hastalığın evresi *(T(tümör), N (nod), M (metastaz)] ve sağkalım ile mutasyon tiplerinin ilişkileri belirlendi. BULGULAR: Hastaların ortanca yaşı 60 (36-82) idi ve 4 hasta kadındı. Üç kadın hasta (%13.64) hiç sigara içmemişti. Dokuz kişi (1 kadın ve 8 erkek, toplam %40.91) tanı aldığı sırada düzenli olarak sigara içmekteydi. Sigarayı bırakmış olan 10 kişinin ortalama sigara tüketimi medyan 60 paket-yıl (aralık 20-90) bulundu. Aktif sigara içenlerin (n=9, %45) ortalama sigara tüketiminin 41.1 paket-yıl (medyan 40, aralık 15-60 paket-yıl) olduğu görüldü. Başvuru sırasında hastaların %27.3’ünde (n=6) lokal ileri, %22.7’sinde (n=5) metastatik hastalık mevcuttu. Olguların hepsine definitif torasik cerrahi (lobektomi) uygulanmıştı. Uzak organ metastazı olan 5 hastanın soliter beyin metastazı gamma knife stereotaktik radyocerrahi ile tedavi edilmişti. Hastaların izlem süreleri 5-64 ay arasında değişmekteydi (ortanca 25.6 ± 14.1 ay) ve analiz sırasında %81.8’i hayattaydı. Medyan genel sağkalıma ulaşılamadı, ortalama yaşam süresi 50.70 ay ± 5.5 ay (%95 Güven Aralığında 38.7 -61.4 ay) bulund Hastaların demografik özellikleri (cinsiyet, yaş) ile EGFR gen amplifikasyonu, EGFR gen mutasyonu ve KRAS gen mutasyonları arasında anlamlı ilişki bulunmadı. KRAS mutasyonu ve sigara öyküsü ve yoğunluğu arasında anlamlı ilişki yoktu (sırasıyla p=.214 ve p=.255). KRAS mutasyon tiplerinin sigara alışkanlığı ile ilişkisi yoktu (p=.123). EGFR amplifikasyonu aktif sigara içen ve 40 paket-yıl sigara öyküsü olan bir erkekte görüldü. EGFR ekzon 19 delesyonu ise hiç sigara içmemiş bir kadında saptandı. Sigara statüsü ve sigara içme yoğunluğunun EGFR gen amplifikasyonu ve mutasyonları ile anlamlı ilişkisi yoktu. Tümörün histopatolojik özellikleri ile EGFR amplifikasyonu ve EGFR mutasyonu arasında anlamlı ilişki bulunmadı. KRAS mutasyonu olan tümörlerde vasküler invazyon anlamlı daha az görüldü (p=.011). Diğer histopatolojik parametreler istatistiksel anlama ulaşmadı. Tümörlere ait T, N ve M özellikleri ile EGFR gen amplifikasyonu, EGFR mutasyonu ve KRAS mutasyonu arasında anlamlı ilişki yoktu. EGFR mutasyonu ve gen amplifikasyonu olan ve olmayan hastalar arasında genel sağkalım sürelerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (sırasıyla p=.823 ve p=.641). Benzer şekilde, KRAS mutasyonu görülen ve görülmeyen hastalar arasında sağkalım ve hastalıksız sağkalım sürelerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (sırasıyla p=.931 ve p=.559). Tümör dokularının %27’sinde KRAS mutasyonları mevcuttu. Sigara içmeyen bir hastada görülen G>A transizyon mutasyonu hariç, diğer tüm hastalarda G>T transversiyonları tespit edildi. Hiç sigara içmemiş bir kadın hastada (%4.5) EGFR ekzon 19 *LRE+del ve KRAS kodon 13 G13D mutasyonları eş zamanlı olarak saptandı. EGFR gen amplifikasyonu bulunan 1 hastada (%4.5) eşlik eden EGFR tirozin kinaz domaininde aktive edici mutasyon saptanmadı. SONUÇ: Çalışmamızda yoğun sigara kullanımına rağmen dünya literature ile benzer oranda KRAS mutasyonları görülmüştür, fakat sigara içmeyen hastalarda daha sıktır. EGFR ve KRAS gen mutasyonları birlikte görülebilmektedir. Bu hastalarda tedaviye yaklaş There were no significant association between the demographical features of the patients and EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. Also, no significant association was found between smoking history, intesity of smoking and EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. EGFR gene amplification was found in a patient who was current smoker (with 40 pack years smoking history). This amplification was not accompanied with activating EGFR mutation in the tyrosine kinase domain. EGFR exon 19 deletion was found in a never smoker female. This patient had a KRAS mutation in codon 13 at the same time. There were no statistically significant correlation between histopathological features of the tumor either with EGFR gene amplification or with EGFR gene mutation. Patients with KRAS mutations were significantly less likely to have vascular invasion in their primary tumors than patients without KRAS mutations (p=.011). Other histopathological parameters did not reach statistical significancy. TNM staging parameters were not associated with EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. There were no significant difference between patients’ overall and disease free survivals in regard of EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. KRAS mutations were identified in 6/ 22 (2%7) of patients. The number of pack years of cigarette smoking did not predict an increased likelihood of KRAS mutations. All the mutations were G>T transversions except for a never smoker who had a transition mutation (G>A). CONCLUSION: Although patients recruited in our study were generally heavy smokers, smililar percentage of KRAS mutations were seen as the world’s literature. Also, KRAS mutations are more frequent among never smokers. Although it has been reported that EGFR and KRAS mutations are “mutually exclusive” in early studies by significant amount of researchers, they can be coincidently found. Today, the treatment approach for these patients is not evidence based. Further studies are needed to detemine the incidence and types of EGFR and KRAS gene mutations as well as BRAF and ALK mutations in the MAPK pathway in Turkish lung cancer patients.