Systems biomedicine oriented multi-omics data integration to unveil molecular signatures and repositioned therapeutics in pituitary neuroendocrine tumors

Abstract

Hipofiz, beynin temel lokomotiflerinden biridir ve hipofiz nöroendokrin tümörleri (PitNET'ler) en yaygın hipofiz hastalığıdır. Genellikle nadir neoplazmlar olarak kabul edilen ve yaşam kalitesini düşüren bu hastalıkla ilgili son raporlar tanı konan hastaların sayısının günden güne arttığını göstermektedir. Şimdiye kadar birkaç onkojen, tümör baskılayıcı gen, mikroRNA ve uzun kodlamayan RNA PitNET'lerin patogenezinde rol oynayabilecek aday biyomoleküller olarak değerlendirilmiştir. Ancak henüz tümörün yayılımcı olma eğilimini, agresifliğini, direnç ve nüks ile ilgili tümör davranışlarını doğru tahmin edebilecek güvenilir biyobelirteçler bulunmamaktadır. Bu nedenle, sunulan çalışmanın amacı PitNET’lere ilişkin bu eksikliğin giderilmesidir. Bu amaç doğrultusunda, sistem biyotıp yaklaşımı altında, çoklu omik verilerin (transkriptom, epigenom ve miRnom) entegrasyonu ile PitNET'lere özgü ağlar kurulmuş, PitNET etiyopatogenezinde yer alan moleküler mekanizmalar aydınlatılmaya çalışılmış ve moleküler bakış açısıyla yeni tümör biyobelirteçleri keşfedilmiştir. Hastalığı yayılımcı ve yayılımcı olmayan türlere ayırabilen prognostik biyobelirteçlerin yanı sıra PitNET'lere özgü ilaç hedefleri belirlenmiş ve ilaç yeniden konumlandırma teknikleri kullanılarak aday terapötikler sunulmuştur. Analizler sonucunda, prolaktinoma ve hormon üretmeyen (işlevsiz) PitNET'ler dahil olmak üzere, PitNET alt tiplerinin tedavisi için 5-flourocytosine, eplerenone, niguldipine, nortriptyline, puromycine, taxifolin, zileuton, ve zuclopentixol gibi kanser dışı endikasyonlarla kullanılan ilaçlar yeniden konumlandırılmıştır. Çalışmanın bulguları in silico moleküler kenetlenme ve in vitro hücre hattı deneyleri ile doğrulanmıştır. Sonuç olarak, bu çalışmada, literatürde ilk kez işlevsiz PitNET'ler ve prolaktinoma yönetimi için çoklu omik düzeyinde veri entegrasyonuna dayalı biyobelirteç tayini ve ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı sunulmuştur. Bu yaklaşımın PitNET alt türlerini ayırt etme, ilaç hedefleri ve potansiyel terapötikler önerme potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Böylelikle, tümörlerin temellerini oluşturan biyolojik kodun çözülmesi, klinik davranışın tahmin edilmesi ve tanısal, prognostik ve terapötik stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunulmuştur. Çalışmada sunulan yöntem daha geniş ölçekte, farklı omik platformlarla zenginleştirilerek, diğer kanser ve hastalık tiplerinde uygulanabilmesi yönüyle de alana ve araştırmacılara katkı sağlayacaktır.

The pituitary gland is one of the essential engines of the brain and pituitary neuroendocrine tumors (PitNETs) are the most common type of pituitary diseases. They are generally accepted as rare neoplasms, however, recent reports show an increased number of patients diagnosed with this life quality reducing disease. Currently, several oncogenes, tumor suppressor genes, microRNAs and long non-coding RNAs have been investigated as candidate biomolecules that may be involved in the pathogenesis of PitNETs, however, there are still no reliable omics-driven biomarkers that can accurately predict tumor behavior in terms of invasiveness, aggressiveness, resistance and recurrence. As the main scope of this thesis, we aimed to complete this scarcity of literature, we performed systems biomedicine approaches and elucidated the molecular mechanisms involved in PitNET etiopathogenesis and discovered tumor biomarkers through a multi-molecular level view. We also constructed PitNET-specific multi-omics networks that encompass data from transcriptome, epigenome and miRnome studies, allowing us to integrate knowledge from different levels. These constructs lead not only to the study of biomarkers that show promise as predictive and prognostic biomarkers, but also to candidate therapeutics for PitNETs. In addition to prognostic biomarkers, we performed drug repositioning techniques to prioritize potential therapeutic candidates for the treatment of PitNETs. As a result of these analyzes, we proposed repositioned non-cancer therapeutics including 5-flourocytosine, eplerenone, niguldipine, nortriptyline, puromycin, taxifolin, zileuton, and zuclopentixol for the drug treatment of PitNET subtypes including prolactinoma and non-functioning PitNETs. We confirmed our results by in vitro cell line experiments and in silico molecular docking experiments. We present here, for the first time, data integration-driven drug repositioning at a multi-omics level for the management of non-functioning PitNETs and prolactinomas. As such, the proposed studies have the potential to differentiate and treat PitNET patients, increase the efficacy of existing therapeutics, and suggest therapeutics and/ or therapeutic strategies by elucidating novel multi-omics drug-target networks. Deciphering the biological basis for these tumors will provide a better understanding of tumorigenesis and may enable us to expand diagnostic, prognostic, and therapeutic strategies to predict and manage clinical behavior.