Development of a software tool for investigation of allosteric communication within protein structures via energy dissipation in molecular dynamics simulations

Abstract

PROTEİN İÇİ ALLOSTERİK İLETİŞİM YOLLARININ MOLEKÜLER DİNAMİK SİMÜLASYONLARINDA ENERJİ DAĞILIMI YÖNTEMİ KULLANILARAK İNCELENMESİ İÇİN BİR YAZILIMIN GELİŞTİRİLMESİ Bir proteinin işlevini tanımlamanın en birincil yolu yapısını tanımlamaktır. Protein yapısal olarak çeşitli dalgalanmalara maruz kalabildiğinden çoğu durumda işlevi dinamik davranışı tarafından yönetilmektedir. Proteinlerde yap, dinamik ve işlev ilişkilerini anlamak için protein içi allosterik iletişim mekanizmalarının aydınlatılması da büyük önem arz etmektedir. Proteinlerde allosterik düzenlenmelerin nasıl olduğunu ortaya çıkarmak için moleküler dinamik simülasyon temelli yöntemler bulunsa da hala ligandın bağlanması ile enerjinin nasıl aktarıldığı tam olarak aydınlatılamamıştır. Allosterik bir efektör molekülün proteine bağlanması ile proteinin ikinci bir bölgesinde fonksiyonel bir değişiklik oluşur. Bu değişikliğe yol açan protein içi allosterik iletişim mekanizması, proteini oluşturan amino asitler (rezidüler) arasındaki etkileşimlerin incelenmesi ile ortaya çıkarılabilir. Protein içi allosterik iletişim mekanizmalarının aydınlatılması için geliştirilmiş yöntemlerden birisi, klasik moleküler dinamik simülasyonlarında ligand bağladığı bilinen/ tahmin edilen amino asit atomlarının hızlarının artırılarak proteine ligand bağlanmasını taklit eden bir enerjetik pertürbasyon uygulanmasıdır. Enerji pertürbasyonu yapılmayan referans bir simülasyon ile enerji pertürbasyonu yapılmış simülasyon karşılaştırıldığında rezidüler arasındaki enerji aktarımı, ve dolayısıyla protein yapısı içerisindeki enerjinin dağılımı, kademeli olarak gözlenebilir. Bu yöntem literatürde bazı protein yapılarına uygulanmış olsa da, pratikte kullanımı oldukça zahmetlidir ve araştırmacıların yapısal biyoenformatik alanında deneyim sahibi olmasını gerektirmektedir. Bu tez çalışmasında, bahsedilen enerji dağılım yöntemini uygulayabilen açık kaynak kodlu bir yazılımın geliştirilmesi amaçlanmıştır.

DEVELOPMENT OF A SOFTWARE TOOL FOR INVESTIGATION OF ALLOSTERIC COMMUNICATION WITHIN PROTEIN STRUCTURES VIA ENERGY DISSIPATION IN MOLECULAR DYNAMICS SIMULATIONS The primary way to describe the function of a protein is to define its structure. Since protein can be structurally exposed to various fluctuations, in most cases its function is governed by its dynamics. In order to understand the relationships between the structure, dynamics, and function in proteins, it is of great importance to elucidate intra-protein allosteric communication mechanisms. Although there are methods based on molecular dynamics simulation to reveal how allosteric arrangements occur in proteins, it is still not fully elucidated how energy is transferred by ligand binding. Allosteric communication in proteins can be explained at the residue-residue level by the topology of the protein, since the binding of allosteric proteins with an effector molecule is known to cause a functional change in a second region. One of the methods developed to elucidate the mechanisms of intra-protein allosteric communication is to apply an energetic perturbation that mimics ligand binding to the protein by increasing the velocity of amino acid atoms known/ predicted to bind ligands in classical molecular dynamics simulations. When comparing a reference simulation with no energy perturbation and a simulation with energy perturbation, the energy transfer between the residues, and hence the energy distribution within the protein structure, can be observed. Although this method has been applied to some protein structures in the literature, it is cumbersome to use, and requires computational skills. In this thesis, it is aimed to develop an open-source software tool that implements the aforementioned energy dissipation method on protein structures.