Dikkat eksikliği aşırı hareketlilik bozukluğunun dopamin genleri ile ilişkisi

Abstract

DİKKAT EKSİKLİĞİ AŞIRI HAREKETLİLİK BOZUKLUĞUNUN DOPAMİN GENLERİ İLE İLİŞKİSİ Okul çağı çocuklarında en sık rastlanan psikiyatrik bozukluk olan Dikkat Eksikliği Aşırı Hareketlilik Bozukluğu (DEAHB) küçük yaşlarda başlayıp, % 2-5 arasında görülme sıklığı olan önemli bir sorundur. DEAHB belirgin düzeyde davranışsal, sosyal ve eğitimsel problenleere neden olmakla beraber çoğunlukla erişkin yaşamda da devam eder. Genetik unsurların yanında, etiyolojisinde dopamin nörotransmisyon hataları en yaygın görüştür. Bu bağlamda farklı çalışmalar dopamin 4 reseptör (DRD4), dopamin taşıyıcısı (DAT1), dopamin 5 reseptörü (DRD5), ve dopamin beta hidroksilaz (DßH) genleri ile DEAHB' lu çocuklarda genetik ilişkiyi (association) göstermiştir. Moleküler genetiği ilk defa bu tezde araştırılan Türk DEAHB populasyonunun olası dopamin genleri ile ilişkisi, ve bu genlerin klinik semptomlarla bağlantıları toplam 106 anne-baba-çocuk üçlüsünde ve 7 anne veya baba-hasta çocuk ikilisinde irdelenmiştir. aile temelli Kalıtılabilme Eşitsizliği Testleri (KET) sonucunda DEAHB ile DRD+ genindeki 7-tekrarlı alelle anlamlı ilişki (ki kare = 2,79 tek yönde p = 0,047) ve DRD5 genindeki ikili tekrarlı polimorfizmdeki en sık görünen 151 bç' lik alel (8 aleli) ile doğru yönde bir trend gösterilmiştir (ki kare = 2,38 tek yönde p = 0,06). Analiz sadece metilfenidat tedavisine pozitif yanıt veren çocuklar arasında yapıldığında, her iki gende de tüm örneklerdeki bulgulara oranla daha anlamlı ilişkiler gösterilmiştir (DRD4 için : ki kare = 4,48 tek yönde p = 0,017; DRD5 için ki kare = 4,9 tek yönde p = 0,013). DRD5 bulgusu bildiğimiz kadarıyla, DRD5 geninin ilk defa İrlanda poulasyonunda gösterilen pozitif ilişkisinin ilk doğrulanmasıdır. Bu çalışmanın limitleri dahilinde diğer aday genlerden olan DAT1, DßH ve COMT genlerinin DEAHB ile doğrudan ilişkileri bulunmamıştır. Diğer psikiyatrik hastalıklar gibi DEAHB da klinik heterojenite gösterdiğinden, aday genlerin ilişkileri DEAHB' nun klinik özellikleri çerçevesinde de irdelenmiştir. Daha önceki bulguların tersine, lojistik regresyon ve öğrenci t-testleri, DRD4 7-tekrarlı alelin kalıtımının, DEAHB' nun aşırı hareketlilik ve dürtüsellik semptomları ile ters orantı içinde olduğunu, dolayısıyla bu hasta grubunda DRD4 7-tekrarlı alelin daha az ciddi bir klinik tabloyla ilişkilendiğini ortaya çıkarmıştır. ayrıca davranış bozuklukları komorbiditesini DRD4 7-tekrarlı aleli taşıyan grupta daha az ortaya çıktığı da gösterilmiştir. DßH genindeki 174 bç aleli ile DEAHB' na komorbit dürtüsel davranış özellikleri ile karakterize edilen Tourette sendromu (TS)/ tikleri olan çocuklarda anlamı biri ilişki gösterilmiş ve bu da örnekler arasında ayrı bir etiyolojiye sahip DEAHB-TS/ tik altgrubu olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak bu tezden çıkan bulgular DRD4 ve DRD5 genlerinin, Türk populasyonunda DEAHB fenotipinin oluşumunda rol oynayabileceklerini ortaya koymaktadır.

DOPAMINE GENES ASSOCIATION IN ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER Attentıon deficit hyperactıvıty disorder (ADHD) is a common childhood neuropsychiatric disorder, affectin 2-5 & of school age children. ADHD leads to significant behavioural, social and educational impairments which frequently persist into adult life. Genetic factors together with dysfunctional dopaminergic neurotransmission are the most common believes in the etiology of the disorder. Accordingly different studies have shown positive associations of dopamine 4 receptor (DRD4), dopamine 5 receptor (DRD5), dopamine transporter (DAT1), and dopamine beta hydroxlase (DßH) genes in children with ADHD. This thesis has attempted to investigate, for the first time, the molecular genetics of the turkish ADHD population in a total of 106 mother-father-affected child trios and 7 mother or father-affected child single parented families. It attemted to replicate previous dopamine genes associations and their relation to clinical symptoms of ADHD. Using family based approaches, like Transmission Disequlibrium Test (TDT), we found increased transmission of the DRD4 7-repeat allele (chi-square = 2.79, one tailed p = 0.047). we also detected a trend with the most common allele of DRD5 polymorphism (chi-square = 2.38, one taile p = 0.06). Analysis of the sample excluding non-responders revealed more significant evidence for the association in both genes (DRD4 chi-square = 4.48, one tailed p = 0.017; DRD5 chi-square = 4.9, one tailed p = 0.013). to our knowledge DRD5 finding of this study represents the first replication of the original DRD5 association in Ireland population. within the limits of this study there was no evidence for direct involvement of other candidate gens, that were DAT1, DßH and COMTin this turkish population. As ADHD presents a clinical heterogeneity, like other psychiatric disorders, candidate genes have been further analysed with regards cto clinical characteristis of ADHD. In contrast to previous findings, student t-test and logistic regression TDT analyses of DRD4 7-repeat allele transmission with respect to hyperactivity and impulsivity dimensions showed an inverse relation suggesting that in this sample DRD4 7-repeat is associated with a lower level of ADHD symptomatology. Furthermore, the presence of 7-repeat was also found to be inversely related to the presence of conduct disorder comorbidity. there was also a significant association with a polymorphism on DßH gene (174 bp allele) and Tourette syndrome (TS) / tic comorbidity. this suggested a presence of ana etiologically different ADHD-TS / tic subgroup. In conclusion, the findings of this thesis suggests that DRD4 and DRD5 genes might have a role in the development of ADHD phenotype in this selected turkish ADHD sample.