Computatıonal study on the effect of ph on the bındıng behavıour of hla-b alleles

Abstract

HLA-B ALELLERİNİN BAĞLANMA DAVRANIŞINDA pH ETKİSİ ÜZERİNE HESAPSAL ÇALIŞMA HLA alt türleri olan B*2705 ve B*2709 yalnızca kendi peptit-bağlanma kovuklarındaki 116. residue da (Asp’ ye karşılık His) farklılık gösterirler, ancak farklı açılardan Ankilozan Spondilit (AS) gibi inflamatuvar romatizmal hastalıkla ilişkileri vardır. B*2705 AS hastalarında görülürken, B*2709 seyrek rastlanır. İki alt türde aynı peptit özelliklerini paylaşırlar, fakat T hücreleriyle farklı bir şekilde etkileşimde bulunurlar. Asidik pH koşulları düşük pH konsantrasyonlarına uzun dönem maruziyet etkisi gösteren yüksek proton konsantrasyonlarına yön verir ki bu eklemlerde iltihaplanmalarla ve diğer AS de etkilenen dokularla ilişkilidir. Bu pH etkisi Histidinin protonasyon/ protondan arındırma durumlarıyla tarif edilebilir. Bu çalışmada, moleküler kenetlenme ve moleküler dinamik simülasyonları, iki allellin bağlanma davranışlarındaki farklılıkları anlamak amacıyla farklı pH koşullarında uygulandı. Kenetlenme çalışmaları sonucunda, peptit grubu içinde ve aleller arasında serbest bağlanma enerjileri elde edildi. Kenetlenmiş yapı için detaylandırılmış analizlerde 50 ns moleküler dinamik simulasyonu uygulandı. Her pozisyondaki pVIPR’ ın tercih edilen aminoasitleri için deneysel çalışmalarla birlikte moleküler dinamik analizleri değerlendirildi ve yeniden kenetlenme ile elde edilen peptitlerin kendi bağlanma kovuğunda stabil olduğu görüldü. Protonasyon eşliğinde düşük pH koşullarında, peptit bağlanma stabilitesinde azalma gözlemlendi. HLA-B27, Ankylosing Spondylitis, Moleküler Kenetlenme, peptit kenetlenmesi, moleküler dinamik.

COMPUTATIONAL STUDY ON THE EFFECT OF pH ON THE BINDING BEHAVIOUR OF HLA-B ALLELES HLA subtypes HLA-B*2705 and HLA-B*2709 have only a single residue difference (residue 116 (Aspartic acid versus Histidine)) in their peptide-binding grooves, however they are differentially associated with inflammatory rheumatic diseases such as Ankylosing Spondylitis (AS). While B*2705 occurs in AS patients, B*2709 is only rarely encountered. Both alleles share the same peptide repertoire, but they interact with T cells differently. Acidic pH conditions leading to elevated proton concentrations represent the effect of long-term exposure to low pH conditions that can be related to the inflammation within joints and other affected tissues in AS. The effect of pH is reflected on the molecule through the protonation/ deprotonation states of Histidine. In this study, molecular docking and molecular dynamics simulations were carried out with the aim of comprehending the differences in the binding behavior of both alleles at varying pH conditions. As a result of docking experiments, the free binding energies (FBEs) are obtained and compared within the peptide library and between the alleles. Further detailed analyses on the docked structures were carried on by molecular dynamics simulations of 50ns. The preferred amino acids for each position of pVIPR are found to be harmonious with experimental studies and MD simulation analyses shows that re-docked peptides are stable in their respective binding grooves. Low pH conditions accompanied with protonation is observed to lead to a decrease in peptide binding stability, which is compatible with the disease conditions. Key Words: HLA-B27, Ankylosing Spondylitis, Molecular Docking, peptide docking, molecular dynamics