Computational systems biology of human viral oncogenesis

Abstract

Onkovirüsler küresel bir sağlık yükü haline gelen insan kanserlerine neden olabilir. Günümüzde altı onkovirüs tanımlanmıştır: Epstein-Bar virüs (EBV), hepatit B ve C virüs (HBV/ HCV), insan herpes virüs-8 (HHV8), insan T-hücresi lenfotropik virüs-1 (HTLV-1) ve yüksek onkojenik insan papilloma virüsleri (HPV). Son veriler, onkovirüslerin 2018'de iki milyondan fazla yeni kanser vakasına neden olduğunu ve bu da viral kanserlerin önlenmesine ve/ veya tedavisine daha fazla dikkat etmemiz gerektiğini açıkça göstermektedir. Günümüzde viral kanserler için tedavi yöntemleri veya biyobelirteçler yetersizdir ve hastalık bazında özelleşmemiştir. Yeni stratejiler geliştirmek veya mevcut stratejileri desteklemek, küresel kanser yükünün bir kısmının azaltılmasına yardımcı olacaktır. Bu nedenle tanısal veya prognostik bir biyobelirteci temsil eden herhangi bir biyomolekülün veya viral kanser tedavisinde kullanılabilecek herhangi bir ilacın bu boşluğu dolduracağı aşikârdır. Bu çalışmada, sistem biyolojisi yaklaşımlarını kullanarak, öncelikle konak-patojen etkileşimlerini inceleyerek enfeksiyonların arkasındaki hücresel mekanizmaları ortaya çıkarmayı hedefledik. Daha sonra, HPV en yaygın viral kanserlere neden olduğundan, HPV ve ilişkili kanserleri üzerinde durduk. Bütünleştirici multi-omik yaklaşımı ve farklı ortak ifade profili kullanarak servikal kanserinin teşhisi, prognozu veya tedavisi için kullanılabilecek sistem düzeyinde potansiyel biyobelirteçleri bulmayı hedefledik. HPV alt tipleri arasındaki potansiyel farklılıkları göz önünde bulundurarak, virüs-konak protein interaktomunu, imza ve ağ tabanlı ilaç yeniden konumlandırma stratejilerini kullanarak servikal kanseri için potansiyel ilaçlar hedeflerini sunduk. Son olarak, hastalarda HPV16'nın varlığına veya yokluğuna bağlı olarak baş ve boyun kanseri için, potansiyel prognostik sistem biyobelirteçleri ve ilaç adayları bulmayı hedefledik. Bu çalışma ile viral kanserler özellikle de HPV enfeksiyonunun yol açtığı kanserler için çok sayıda biyobelirteç ve ilaç adayı sunduk. Bunlardan bazıları daha önce ilgili kanser ile ilişkilendirilmesine rağmen, birçoğu da çalışmamıza özgündü. Sonuç olarak, bu çalışma ile araştırmacılara viral kanserlerin tedavisi, prognozu ve teşhisi için deneysel ve klinik düzeyde çalışılabilinecek yeni hedefler sağladığımıza inanıyoruz. Oncoviruses can cause a global health burden: human cancer. Six oncoviruses are defined today: Epstein-Bar virus (EBV), hepatitis B and C virus (HBV/ HCV), human herpesvirus-8 (HHV8), human T-cell lymphotropic virus-1 (HTLV-1), and the highly oncogenic human papillomaviruses (HPV). Recent data show that oncoviruses caused more than 2 million new cancer cases in 2018, which clearly indicates that we need to pay more attention to the prevention and/ or treatment of viral cancers. Today, treatment methods or biomarkers for viral cancers are inadequate and not specialized. Developing new strategies or supporting existing strategies will help reduce some of the global cancer burden. For this reason, we believe that any biomolecule that represents a diagnostic or prognostic biomarker or any drug that can be used in the treatment of viral cancer will fill this gap. In this work, using systems biology approaches, we first aim to uncover the cellular mechanisms behind viral infections by studying host-pathogen interactions. Since HPV causes the most common viral cancers, we then emphasize on HPV infections and associated cancers. We aim to discover potential system-level biomarkers that can be used for diagnosis, prognosis, or therapy of cervical cancer using an integrative multi-omics approach and differential co-expression profiling. We aim to present potential drugs and targets for cervical cancer, considering the potential differences between HPV subtypes and using the virus-host protein interactome and signature- and network-based drug repurposing strategies. Finally, we aim to found potential prognostic systems biomarkers and provide drug candidates for head and neck cancer based on the presence or absence of HPV16 in patients. With this work, we provided numerous biomarkers and drug candidates for viral cancers especially for the cancers that driven by HPV-infection. Although some of these candidates were previously associated with related viral cancer, many were unique to our study. In conclusion, we believe that this study provides researchers with novel targets for the treatment, prognosis and diagnosis of viral cancers that can be studied at the experimental and clinical level.