Analysis of differential interactome in colorectal adenocarcinoma to identify candidate biomarkers and therapeutics

Abstract

Kolorektal kanser, hem erkeklerde hem de kadınlarda görülen en ölümcül kanser türlerinden biridir. Kolorektal kanserin tedavisi için çeşitli ilaçlar geliştirilmiştir ancak bazı kanser hastalarında ilaç direnci oluşabilir. Örneğin ABCB1 geni tarafından eksprese edilen p-glikoprotein, yüksek ekspresyonu nedeniyle birçok kanser tipinde kemoterapi başarısızlığına neden olmuştur. Bu nedenle hem tedaviye yeni ilaç adayları önermeyi hem de direnç mekanizmasını ters yönde etkilemeyi hedeflemekteyiz. İlk olarak, iki bağımsız veri kümesi için diferansiyel interaktom algoritması gerçekleştirilmiştir. Sonuç olarak, 2214 ve 1625 farklılaştırılmış protein-protein etkileşimleri sırasıyla GEO ve TCGA veri setlerinde bulunmuştur. Ek olarak, her iki veri setinde 25 ortak protein modülü elde edilmiştir. Her modül için temel bileşen analizi ve Kaplan-Meier analizi gerçekleştirilmiştir ve 16 modül önemli tanısal performans sergilerken 6 modül tümör prognozu ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca in vitro canlılık testleri için 4 proteini (CDKN2A, HDAC2, GSK3B, PML) hedefleyen 9 ilaç (abakavir, ribosiklib, eksemestan, vorikonazol, nortriptilin hidroklorür, teofilin, bromokriptin mesilat, budesonid, tolkapon) kullanılmıştır. Abakavir, nortriptilin hidroklorür, eksemestan, tolkapon ve teofilinde önemli inhibisyon profilleri elde edilmiştir. Ayrıca, ABCB1 geninin ko-ekspres ağı, farklı etkileşim numaralarıyla (50, 100, 150 ve 200) oluşturulmuştur. İlaç yeniden konumlandırma simülasyonları sonucunda yedi ilaç (importazole, AG 957, NCGC00182353-01, brazilin, NCGC00181381-01, PD 407824 ve Ro 28-1675) öne çıkarılmıştır. ABCB1 genini hedefleyen aday ilaçların bağlanma afiniteleri, moleküler yerleştirme simülasyonları ile analiz edilmiştir. Bulgularımız, kolorektal kanserde tanı ve tedavi için tamamlayıcı bir strateji sağlayabilir.

Colorectal cancer is one of the most lethal types of cancers common in both men and women. Several drugs are developed for the treatment of colorectal cancer but drug resistance may occur in some cancer patients. For instance, p-glycoprotein which is expressed by the ABCB1 gene may cause chemotherapy failure in several cancer types due to its high expression. Therefore, we aim to propose both novel drug candidates for treatment and to reverse the resistance mechanism. First, the differential interactome algorithm was performed for two independent datasets. Consequently, 2214 and 1625 differentiated protein-protein interactions were found in GEO and TCGA datasets, respectively. Additionally, 25 common protein modules were obtained in both datasets. Principal component analysis and Kaplan-Meier analysis were performed for each module, and 16 modules were exhibited significant diagnostic performance while 6 modules were associated with tumor prognosis. Besides, 9 drugs (abacavir, ribociclib, exemestane, voriconazole, nortriptyline hydrochloride, theophylline, bromocriptine mesylate, budesonide, tolcapone) targeting 4 proteins (CDKN2A, HDAC2, GSK3B, PML) were used to perform in vitro viability assays. Significant inhibition profiles were obtained in abacavir, nortriptyline hydrochloride, exemestane, tolcapone, and theophylline. Moreover, the co-expression network of the ABCB1 gene was constructed with different edge numbers (50, 100, 150, and 200). Seven drugs (importazole, AG 957, NCGC00182353-01, brazilin, NCGC00181381-01, PD 407824, and Ro 28-1675) were featured through the drug repositioning simulations. The binding affinities of the candidate drugs targeting the ABCB1 gene were analyzed by molecular docking simulations. Our findings can provide a complementary strategy for diagnosis and therapy in colorectal cancer.