Etofenamat etken maddesinden hareketle hidrazid-hidrazon türevleri ile bakır komplekslerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi

Abstract

Amaç: Etofenamat etken maddesinden hareketle 19 farklı hidrazid-hidrazon türevi bileşiğin sentezlenmesi ve bu bileşiklerin Cu (II) ile kompleksleri hazırlanarak toplamda 36 orijinal türevin elde edilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Hidrazid-hidrazon yapısına sahip olan bileşikler birçok biyolojik aktiviteye sahiptir. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların COX-2 inhibitör etkinliklerine bağlı olarak antikanser aktivite potansiyeli dolayısıyla başlangıç maddesi olarak seçilen etofenamat etken maddesinden hareketle, ester grubu üzetinden hidrazit [1] elde edilmiş ve bu hidrazidin önce sübstitüe aldehitler ile reaksiyonu sonucu [2a-2s] türevleri daha sonra bakır asetat monohidrat tuzuyla şelat oluşturularak bakır kompleksleri [3a-3s] kazanılmıştır. Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin saflıkları ince tabaka kromatografisi ile kontrol edildikten sonra, yapıları elementel analiz, IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopik yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır. Sonuç: Bileşiklerin yapılarının aydınlatılmasından sonra bileşiklerin in vitro sitotoksik etkilerinin PC3, Ishikawa ve MCF7 kanser hücre hattı ile sağlıklı hücre hattı olan L929 hücre hattında MTT deneyleri ile incelenmiştir. Ayrıca sitotoksisite testi sonucunda etkili olan bileşikler seçilip, PC3, ISHW ve MCF7 hücrelerinde apoptozun değerlendirilmesi amacıyla kaspaz-3 aktivitesi, Bax ve Bcl-2 QPCR ile gen ekspresyon düzeyleri, Annexin-V bağlanma deneyleri yapılmıştır. Hidrazid-hidrazon yapısındaki 2a, 2d, 2h ile Cu (II) kompleks yapısındaki 3h, 3s ve 3o bileşiklerinin ISHW, PC3, MCF7 ve L929 hücrelerindeki sitotoksik etkileri ve çeşitli yolaklarla apoptozu indüklemeleri sebebiyle yeni bir ilaç adayı molekül için umut vaad edici niteliktedir.

Objective: The aim of this study was to synthesize 19 different hydrazide-hydrazone derivative compounds based on the active ingredient etofenamate, and to prepare complexes of these compounds with Cu (II) to obtain a total of 36 original derivatives. Materials and Methods: Compounds with hydrazide-hydrazone structure have various biological activities. Starting from etofenamate as the active ingredient selected due to its potential anticancer activity based on the COX-2 inhibitory activity of nonsteroidal antiinflammatory drugs, hydrazide [1] was obtained via the substitution reaction of the ester group, and then hydrazide derivatives [2a-2s] were obtained by reacting this hydrazide with various substituted aldehydes. Copper complexes [3a-3s] were then obtained by forming chelates with copper acetate monohydrate. Results: After the purity of the synthesized compounds was confirmed by thin-layer chromatography, their structures were elucidated using elemental analysis, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, and mass spectrometric methods. Conclusion: After elucidating the structures of the compounds, the in vitro cytotoxic effects of the compounds were investigated using MTT assays on the PC3, Ishikawa, and MCF7 cancer cell lines and the healthy cell line L929. Additionally, compounds that showed effective cytotoxicity in the cytotoxicity test were selected, and caspase-3 activity, Bax and Bcl-2 gene expression levels by QPCR, and Annexin-V binding assays were performed to evaluate apoptosis in PC3, Ishikawa, and MCF7 cells. Compounds 2a, 2d, 2h, 3h, 3s and 3o are promising for a new drug candidate molecule due to their cytotoxic effects on ISHW, PC3, MCF7 and L929 cells and induction of apoptosis through various pathways.