Rahim ağzı kanser alt-tiplerine özgü moleküler hedef, biyoişaretçi adaylar ve yeniden konumlandırılan ilaçların belirlenmesi

Abstract

Hassas tıp uygulamaları, geleneksel tedaviden farklı olarak kanser hastaları arasındaki bireysel farklılıkları dikkate alarak hastaları sınıflandırır. Yapılan alt tipleme ile kanser teşhisi ve tedavi yanıtının tahmini için yeni biyobelirteçlerin belirlenmesi gerekmektedir. Bu çalışmada, sistem biyolojisi yaklaşımları kullanılarak, rahim ağzı kanserinin en yaygın onkojenik iki türü olan HPV-16 enfekte ve HPV-18 enfekte grupları ayrı ayrı incelenmiştir. Her iki alt-tip için kanserin gelişimi ile ilgili ayırıcı biyobelirteçler sunularak, hassas tıp uygulaması olabilecek alt-tip özgü teşhis ve tedavi yöntemleri bağlamında moleküler hedefler sunulması amaçlanmıştır. Literatürde var olan çalışmalar, hastalık heterojenliği ve alt-tip bilgilerinden bağımsız olarak doğrudan rahim ağzı kanserine odaklanmıştır. İlk defa bu çalışmada HPV-16 ve HPV-18 enfekte hasta grupları ile ilgili transkriptomik veri ayrı ayrı çalışılmıştır. Rahim ağzı kanserinde alt-tip özgü diyagnostik, prognostik ve ilaç hedefi olabilecek biyobelirteçlerini belirlemek için mikrodizi meta-analizi yapılmıştır. İlk olarak incelenen protein-protein etkileşimlerindeki hub proteinlerde iki alt-tipte de ortak olan 8 protein (AR, AURKA, BRCA1, CDKN2A, EZH2, MYC, PCNA, STAT) dışında, 17’şer protein alt-tiplere özgü hub proteinler olarak bulunmuştur. Transkripsiyonel düzenlemede önem arz eden TF ve miRNA’lar arasında işaretçi molekül algoritması ile ön plana çıkanlar bulunmuştur. TF’lerde alt-tipleri ayırt edebilecek belirgin farklılık gözlenmemekle birlikte, sadece HIF1α HPV-18 enfekte grubunda işaretçi TF bulunmuştur. HPV-16 özgü sadece hsamiR-101-3p ve hsa-let-7d-5p bulunmuştur. HPV-18 enfekte gruba özgü ise 81 miRNA vardır. Çalışmanın en sonunda ise hub proteinlerin bazılarını hedef alan ilaçlar üzerinden ilaç yeniden konumlandırma yapılmıştır. HPV-16 enfekte kanser tedavisi için ibuprofen ve procainamide ilaçları; HPV-18 enfekte kanserler için ise hydralazine ve memantin önerilen ilaçlardandır.

Precision medicine aims to classify patients by considering individual differences among cancer patients, unlike traditional treatments. Novel biomarkers should be determined for cancer diagnosis and prediction of treatment response via sub-typing. In this study, HPV-16 and HPV-18 infected groups which are the two most common oncogenic types of cervical cancer, were examined separately using system biology approaches. By presenting differential biomarkers related to the development of cancer for both subtypes, it is aimed to present molecular targets for subtype-specific diagnosis and treatment options from the precision medicine perspective. Previous studies have focused on cervical cancer regardless from disease heterogeneity and subtype information. For the first time in this study, transcriptomic data on HPV-16 and HPV-18 infected patient groups were studied separately. Meta-analysis of microarray datasets was performed to identify subtype-specific biomarkers and drug targets in cervical cancer. Protein-protein interactions were constructed, and 17 proteins were found as hub proteins specific to subtypes, except common 8 proteins (AR, AURKA, BRCA1, CDKN2A, EZH2, MYC, PCNA, STAT). Among the TF and miRNAs, which are important in transcriptional regulation were found as reporter biomolecules. Although no significant difference was observed in TF that could distinguish subtypes, HIF1α was the only reporter TF for HPV-18 infected group. hsa-miR-101-3p and hsa-let-7d-5p were found specific to HPV-16 group while there were 81 miRNAs specific to HPV-18. Lastly, drug repositioning was performed focusing drugs that target some of the hub proteins. Ibuprofen and procainamide drugs were repurposed for the treatment of HPV-16 infected cancer whereas hydralazine and memantine were repurposed drugs for HPV-18 infected cancers.