Multi-Omics Data integration in the prediction of potential biomarkers and therapeutics in human cancers

Abstract

Geçtiğimiz yüzyılın en önemli hastalıklarından biri olan ve dünya çapında en yüksek ölüm oranlarından birine neden olan kanserden milyonlarca insan acı çekiyor veya ölüyor. Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı'nın (IARC) yayınladığı Küresel Kanser İstatistikleri 2022'ye göre, küresel kanser yükünün 2022 yılına göre %77 artışla 2050 yılında 35 milyon vakaya ulaşması bekleniyor. Hastalık bu kadar ciddi bir tablo ortaya koysa da, moleküler mekanizması henüz anlaşılamamıştır ve bazı türlerin erken tanısında zorluklar yaşanmaktadır. Bu kanser türlerinden bazıları, bu çalışmada analiz edilen glioblastoma (GBM), papiller tiroid karsinomu (PTC) ve özofagus skuamöz hücreli karsinomdur (ESCC). Bu çalışmanın amacı, klinikteki soruları yanıtlamak için farklı omics düzeylerinden verileri sistem biyolojisi perspektifiyle birleştirerek GBM, PTC ve ESCC'nin tanı veya tedavisinde kullanılabilecek biyobelirteçleri, ilaç hedeflerini ve ilaç adaylarını belirlemektir. Burada, çoklu omik yöntemlerini, omik verilerini genom ölçeğinde biyolojik ağlarla entegre eden makine öğrenimi yaklaşımlarıyla zenginleştirerek çoklu omik verilerinin entegrasyonu için en uygun stratejiyi geliştirdik. Bu çalışma, TP53 ve NF1 genlerinin, GBM kümeleri arasında önemli ölçüde farklılaşan çoklu mutasyonlara sahip olduğunu gösterdi. GBM sınıflandırmasına göre küme 1'in pronöral alt tipe, küme 2'nin mezenkimal alt tipe ve küme 3'ün klasik alt tipe daha benzer olduğu bulundu. Mezenkimal alt tipe ait hastalar, pronöral alt tipe ait hastalara göre temazolomid tedavisine daha duyarlıydı. Ayrıca, PTC ile ilişkili hub proteinleri, reseptör proteinleri, TF'ler ve miRNA'lardan oluşan biyomolekülleri literatürde ilk kez belirledik. Bu sonuçlar sadece PTC'nin ilerlemesinin altında yatan mekanizmalara ışık tutmakla kalmıyor, aynı zamanda PTC'nin tedavisi için bazı potansiyel hedeflere de ışık tutuyor. Ek olarak, bir ilaç yeniden konumlandırma stratejisi uyguladık ve üç ESCC hücre hattında risperidon ve klozapinin büyümeyi inhibe edici etkilerini ilk kez doğruladık. Ayrıca, ESCC hastalarının tedavisinde kesin ve kişiselleştirilmiş tıp için etkili bir strateji geliştirmek amacıyla, yalnızca antipsikotiklerin değil, aynı zamanda çalışmamızda listeye alınan diğer ilaçların da yeni ilaç adayları olarak araştırılmasını öneriyoruz. Bu çalışmanın sonuçlarının muazzam önemine rağmen, bulguların deneysel ve klinik olarak doğrulanması için daha fazla çabaya ihtiyaç vardır. Çalışmanın sonuçları yukarıda adı geçen kanserlerin altında yatan mekanizmaya ışık tutmakta ve literatürdeki bilgileri desteklemektedir. Ayrıca bu çalışma, kanserin teşhis ve tedavisine yönelik yöntem, kit ve cihazların geliştirilmesi için gerekli bilgileri sağlamaktadır.

Millions of people suffer or die from cancer, one of the most important diseases of the last century, causing one of the highest mortality rates worldwide. According to the Global Cancer Statistics 2022 published by the International Agency for Research on Cancer (IARC), the global cancer burden is expected to reach 35 million cases in 2050, a 77% increase from 2022. Although the disease presents such a serious picture, its molecular mechanism is not yet understood, and several types have difficulties in early diagnosis. Some of these cancer types are glioblastoma (GBM), papillary thyroid carcinoma (PTC) and esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), which were analyzed in this study. The aim of the study is to identify biomarkers, drug targets and drug candidates that can be used in the diagnosis or treatment of GBM, PTC and ESCC by combining data from different omics levels through a systems biology perspective to answer the questions in the clinic. Here, we developed an optimal strategy for the integration of multi-omics data by enriching multi-omics methods with machine learning approaches that integrate omics data with genome-scale biological networks. This study showed that the TP53 and NF1 genes have multiple mutations that are significantly differentiated among GBM clusters. Based on GBM classification, cluster 1 was found to be more similar to the proneural subtype, cluster 2 more similar to the mesenchymal subtype and cluster 3 more similar to the classical subtype. Patients belonging to the mesenchymal subtype were more sensitive to temazolomide treatment than patients belonging to the proneural subtype. Furthermore, we determined for the first-time reporter biomolecules consisting of hub proteins, receptor proteins, TFs and miRNAs associated with PTC. These results not only shed light on the mechanisms underlying the progression of PTC, but also on some potential targets for the treatment of PTC. In addition, we performed a drug repositioning strategy and validated for the first time the growth inhibitory effects of risperidone and clozapine in three ESCC cell lines. We also recommend investigating not only the antipsychotics, but also other drugs shortlisted in our study as new drug candidates to develop an effective strategy for precise and personalised medicine in the treatment of ESCC patients. Despite the enormous significance of the results of this study, further efforts are needed to validate the findings experimentally and clinically. The results of the study shed light on the mechanism underlying the aforementioned cancers and support the knowledge in the literature. In addition, this study provides the necessary information for the development of methods, kits and devices for the diagnosis and treatment of cancer.