Dynamic mapping of protein interactions in cancer

Abstract

Kanser, günümüzün yüksek görülme sıklığı ve ölüm oranına sahip hastalıklarından biridir. Ancak, tumörogenez mekanizması henüz tamamen aydınlatılabilmiş değildir. Protein-protein etkileşimleri, insan hastalıklarının altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatabilen ana biyolojik süreçlerde önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle, proteinprotein etkileşim ağlarının analizi yeni biyobelirteç ve ilaç hedefleri keşfetmek için sıklıkla gerçekleştirilmektedir. Ağ entropisi gibi ağların topolojik özellikleri biyolojik sistemlerdeki karmaşıklığı azaltmaya yardımcı olmakta ve bu sayede biyolojik problemlerin çözülmesini kolaylaştırmaktadır. Fenotipler arasında farklılık gösteren protein-protein etkileşimleri “diferansiyel interactome” olarak adlandırılmaktadır. Önceki çalışmalarda, yüksek güvenilirlikte insan protein etkileşiminden ve gen ekspresyon verilerinden yararlanılarak over kanserinde diferansiyel interaktom tanımlanmış ve potansiyel biyobelirteçlerin ve terapötik hedeflerin tahmininde sonuçların yüksek geçerliliği gösterilmişti. Bu çalışmada, farklı kanser türlerinde diferansiyel interaktomun belirlenmesi yoluyla her bir kanser türüne özgü veya çeşitli kanserler arasında ortak olan protein-protein etkileşim mekanizmalarını bulma ve bu mekanizmalardan yararlanarak kapsamlı bir harita oluşturma hedeflenmiştir. Bu amaçla, Kanser Genom Atlası (TCGA) veri setlerinden 6 farklı kanser türünde (invaziv meme karsinomu, berrak hücreli böbrek hücreli karsinom, akciğer adenokarsinomu, tiroid karsinomu, prostat adenokarsinomu, ve karaciğer hepatosellüler karsinom) tümörlü ve sağlıklı dokular için gen ekspresyon verileri elde edilmiştir. Mevcut diferansiyel interaktom algoritması geliştirilerek, anlamlı protein-protein etkileşimlerini bulmak için bu veri setlerine uygulanmıştır. Bu protein-protein etkileşimleriyle ilişkili biyolojik süreçler ve moleküler yolaklar tespit edilmiş, etrafında büyük değişimler gözlemlenen proteinler belirlenmiş ve bu proteinler merkez alınarak oluşturulmuş modüllerin diyagnoztik ve prognoztik biyobelirteç potansiyelleri değerlendirilmiştir. Böylece, kanser tedavisi için tanı ve tedavi süreçlerinde kullanılabilecek birçok biyoişaretçi tespit edilmiş ve farklı kanser türlerinde dinamik olarak değişen süreçler ve yolaklar belirlenmiştir.

Cancer is one of the diseases having high prevalence and mortality rate. However, the mechanisms of tumorigenesis could not be completely understood yet. Protein-proteininteractions (PPIs) have important roles in major biological processes that can lead toelucidate the molecular mechanisms underlying human diseases. Therefore, PPI networkanalyses are frequently employed to discover novel biomarkers and drug targets. The topological properties of networks, such as network entropy, help to reduce thecomplexity in biological systems, and thus facilitate the solution of biological problems. The PPIs exhibiting differential pattern among phenotypes are called “differential interactome”. Previously, the differential interactome was determined in over cancer byutilizing high confidence human protein interactome and gene expression data, and thehigh accuracy of results in prediction of potential biomarkers and therapeutical targetswas shown. In the present study, through identification of the differential interactome in6 human cancers, we aimed to find the PPI mechanisms which are specific to each cancer type or mutual among various cancers and construct a comprehensive map of these mechanisms. For this purpose, gene expression data were obtained from The Cancer Genome Atlas (TCGA) for 6 different cancer types (breast invasive carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma, lung adenocarcinoma, thyroid carcinoma, prostateadenocarcinoma, and liver hepatocellular carcinoma). The differential interactome algorithm was further improved and applied to these datasets in order to find out significant PPIs. Biological processes and molecular pathways associated with these proteins were identified, proteins around which significant alterations were observed were determined, and as candidate biomarkers diagnostic and prognostic potential ofmodules around these proteins was analyzed. Thus, several candidate biomarkers, which might be considered as potential biomarkers for diagnosis and prognosis, and drug targets for cancer treatment, were identified and the processes and pathways that are dynamically altered in a specific cancer type were determined.