Brca1/2 negatif meme-over kanseri tanili olgularda çoklu gen panelinin etkinliğinin retrospektif incelenmesi

Abstract

Giriş: Kalıtsal meme-over kanseri (HBOC) %10-15 BRCA genleri ile ilişkili olmakla beraber, BRCA-negatif hastalarda da genetik etyolojiyi aydınlatmak hem hasta takibinde hem de hastanın aile bireylerinin taranması ve genetik danışma verilmesi açısından önem arz etmektedir. Bu nedenle son yıllarda BRCA1/2 mutasyonu saptanmamış hastalarda, HBOC ile ilişkilendirilmiş başka genler yaygın olarak taranmaktadır. Amaç: BRCA genlerinden herhangi birinde patojenik tek nükleotid değişimi veya kopya sayısı değişimi saptanmamış olan meme ve/veya over kanseri olan olgularda çoklu gen panel testlerinin etkinliğini ve mutasyon saptanma oranını retrospektif olarak değerlendirmek ve Türk toplumunda BRCA dışı genlerin mutasyon sıklığını belirlemektir. Yöntem: Aile öyküsünde farklı kanser türleri bulunan veya kendinde birden fazla kanser tanısı olan veya BRCA genlerinde patojenik varyant saptanmayan meme-over kanseri olguları poliklinikte değerlendirilerek test öncesi genetik danışma verildi. Onam alınan hastalardan DNA izolasyonu sonrası ‘’Sophia Hereditary Cancer Solution’’ ve ‘’Sophia Custom Solution CHCS_C_v2’’ kitleri kullanılarak kanser sendromları ile ilişkili genler (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, TP53, MUTYH, RAD50, RAD51C, RAD51D, PALB2, CDH1, MLH1, MSH2, MSH3, PMS2, MSH6, PIK3CA, PTEN, STK11, XPA, ERCC3, APC, BLM, NBN, MRE11A, PTCH1, AXIN2, NF1) Illumina Nextseq ile dizilendi. Saptanan varyantlar Clinvar, HGMD veri tabanlarında tarandı ve ACMG kriterlerine göre sınıflandırıldı. Bulgular: Çalışmaya 95 kadın ve bir erkek meme kanseri olgusu, 8 aile öyküsünde HBOC olduğu düşünülen olgu, 6 over kanseri tanılı olgu ve 9 birden fazla farklı kanser tanısı olan olgu olmak üzere 119 kişi dahil edildi. Otuz hastada panel genlerinden birinde patojenik varyant (3’ü novel) saptanarak BRCA-negatif hastaların %25’inde genetik etyoloji aydınlatılmış oldu. En sık patojenik varyant saptanan genler sırasıyla CHEK2 (%5,8), ATM (%2), MUTYH (%2) idi. Altmış hastada (%50) panel genlerinin en az birinde VUS saptanarak aile çalışmaları planlandı. En sık VUS saptanan genler; ATM (%8,4), RAD50 (%6,7), CHEK2 (%6,7). Otuz iki (%26,8) hastanın panel çalışması sonucunda herhangi bir VUS veya patojenik varyant saptanmadı. Sonuç: Çoklu gen panelleri BRCA-negatif HBOC olgularında moleküler mekanizmanın aydınlatılması, hastanın ve ailesindeki presemptomatik bireylerin değerlendirilmesi açısından önemli olmakla beraber saptanan VUS’ların değerlendirilmesi kolay olmadığından uygun kriterleri sağlayan hastaların belirlenerek taranması önemlidir.