İlaç taşıyıcı sistemlerde kullanılmak üzere PEtOx-ko-PEI esaslı nanojel ve Sars-CoV-2 tedavisine yönelik peptit temelli ilaç adaylarının sentez ve karakterizasyonu

Abstract

Bu tezde paralel iki farklı çalışma yapılması hedeflendi. İlk çalışmada Poli(2-etil-2-oksazolin) (PEtOx) lineer polimeri sentezlendi. PEtOx polimerinin işlevselleştirilmesi ile alkin fonksiyonlu PEtOx-ko-PEI (polietilenimin) kopolimeri elde edildi. Elde edilen alkin uçlu kopolimer ve tez kapsamında sentezi gerçekleştirilen azid fonksiyonlu çapraz bağlayıcının klik reaksiyonu ile ilaç taşınmasına elverişli nanojel sentezlendi. PEtOx polimeri biyouyumluluk, hücresel etkileşim, fonksiyonelleştirilme özelliği, oksidasyona uğramama özelliği, düşük polidispersite değerlerinde elde edilebilmesi gibi özellikleri açısından, bugüne kadar literatürde kullanılmış diğer polimerlere üstünlük göstermektedir. Sentezlenen yapılar Jel Geçirgenlik Kromatografisi (GPC), Proton Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi (1H-NMR), Fourier Transform Infrared Spektroskopisi (FT-IR) ve Dinamik Işık Saçılım Spektroskopisi (DLS) ile karakterize edildi. İkinci çalışmada ise SARS-CoV-2 tedavisine yönelik peptit temelli ilaç adayları sentezlendi. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından pandemi olarak adlandırılan Covid-19 salgını, Ocak 2020’den bu yana dünyada beş milyonun üzerinde insanın hayatını kaybetmesine neden olmuştur. Bu tez çalışması kapsamında, SARS-CoV-2 ile enfekte olan hastaların tedavisine yönelik, in-silico çalışmaları ile belirlenen uygun ilaç (etken madde) adaylarının sentezleri yapıldı. Söz konusu peptit dizileri katı hal peptit sentez metodu (SPPS) ile sentezlendi. Peptitler, kanser hücrelerine, bakteri ve virüs gibi mikroorganizmalara karşı aktiviteye sahip biyomoleküllerdir. Peptit ilaçlar seçici olmaları, iyi yanıt vermeleri ve yan etkilerinin ve toksisitelerinin fazla olmaması sebebiyle tercih edilmektedir. Sentezlenen peptitler RP-HPLC ile saflaştırılıp LC-HRMS ile karakterize edildi.

SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF PEtOx-co- PEI-BASED NANOJEL FOR USE IN DRUG CARRIER SYSTEMS AND PEPTIDE-BASED MEDICINE CANDIDATES FOR SARS-CoV-2 THERAPY In this thesis, it was aimed to carry out two different studies in parallel. In the first study, the linear polymer Poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEtOx) was synthesized. The alkynefunctional PEtOx-co-PEI (polyethyleneimine) copolymer was obtained by functionalization of the PETOx polymer. A nanogel suitable for drug delivery was synthesized by the click reaction of the obtained alkyne-terminated copolymer and the azide-terminated crosslinker synthesized within the scope of the thesis. PEtOx polymer is superior to other polymers used in the literature up to now, in terms of features such as biocompatibility, cellular interaction, functionalization, non-oxidation, and low polydispersity values. The synthesized structures were characterized by Gel Permeation Chromatography (GPC), Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (1H-NMR), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) and Dynamic Light Scattering Spectroscopy (DLS). In the second study, peptide-based drug candidates for the treatment of SARS-CoV-2 were synthesized. The Covid-19 epidemic, called a pandemic by the World Health Organization (WHO), has caused the death of over five million people in the world since January 2020. Within the scope of this thesis study, suitable drug (active ingredient) candidates determined by in-silico studies for the treatment of patients infected with SARS-CoV-2 were synthesized. Peptide sequences were synthesized by solid phase peptide synthesis method (SPPS). Peptides are biomolecules with activity against cancer cells and microorganisms such as bacteria and viruses. Peptide drugs are preferred because they are selective, respond well, and have less side effects and toxicity. The synthesized peptides were purified by RP-HPLC and characterized by LC-HRMS.