Publication: Polietilen glikol ile bağlanmış polimetakrilik asit P(MAA-g-EG) hidrojellerinden hazırlanmış inceltilmiş partiküllere küçük molekül ağırlıklı ilaçların bağlanması, in vitro ve in vivo özelliklerinin incelenmesi
Abstract
POLİETİLEN GLİKOL İLE BAĞLANMIŞ POLİMETAKRİLİK AİT P(MAA-g-EG) HİDROJELLERİNDEN HAZIRLANMIŞ İNCELTİLMİŞ PARTİKÜLLERE KÜÇÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI İLAÇLARIN BAĞLANMASI, IN VITRO VE IN VIVO ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ adı ve soyadı: Oya Sipahigil 1.tez danışmanının adı: Prof. Dr. Ayla Gürsoy 2.tez danışmanının adı: Prof. Dr. Nicholas A. Peppas program: doktora Farmasötik Teknoloji
Poli(metakrilik asit-g-etilen glikol) partikülleri serbest radikal çözelti polimerizasyonu ile hazırlandı. Farklı iyonik özelliğe sahip dört adet küçük molekül ağırlıklı etkin madde (diltiazem HCl, diklofenak Na, siprofloksazin HCl, izoniazid) ayrı ayrı partiküllere yüklendikten sonra partiküllerin in vitro ve in vivo özellikleri değerlendirildi. Etkin maddelerin partiküllerdeki % tutulma oranları, partiküllerden pH 7.4 ve kademeli pH değerlerinde (pH 1.2, 5.8, 6.8, 7.4) salım özellikleri incelendi. İzoniazid, diltiazem HCl, diklofenak Na ve siprofloksazin HCl sırasıyla P(MAA-g-EG) partiküllerinde % 52.27±1.51, % 44.72±4.27, % 23.23±2.80, % 13.40±1.39 oranlarında tutulmuştur. pH 7.4 fosfat tamponunda yapılan in vitro kontrollü salım çalışmaları 10 saat sonunda, diltiazem HCl'ün % 69.47±1.00'i, diklofenak Na'un % 66.74±3.11'i, siprofloksazin HCl'ün % 85.77±7.64'ü, izoniazid'in ise % 82.27±2.40'ı P(MAA-g-EG) partiküllerinden açığa çıkmıştır Ayrıca saf ilaçlar, saf partikül ve ilaç yüklü partiküllerin hızlandırılmış stabilite koşullarındaki (40°C ±2°C ve % 75 ±%5 RH) stabiliteleri araştırıldı. Stabilitenin önce ve sonrasına ait FTIR ve DSC analizleri yapıldı. Saf ilaçlar, saf partikül ve ilaç yüklü partiküller oral yoldan sonda yardımıyla Wistar sıçanlarına verildikten 2, 10 ve 20 saat sonra gastrointestinal sistemde doku hasarının olup olmadığının belirlenmesi amacıyla ışık mikroskobu ile histopatolojik olarak değerlendirilmesi yapıldı. Ayrıca transmisyon elektron mikroskobu (TEM) kullanılarak sıçan barsak epitel hücrelerindeki ara bağlantılarına olan etkileri morfolojik olarak araştırıldı. SUMMARY IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF SMALL MOLECULAR WEIGHT DRUG LOADED CRUSHED PARTICLES PREPARED FROM POLY(METHACRYLIC ACID) GRAFTED WITH POLY(ETHYLENE GLYCOL) Particles of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) were prepared by free-radical solution polymerization. Four small molecular weight drugs with different ionic properties (diltiazem HCl, diclofenac Na, ciprofloxacin HCl and isoniasid) were loaded into particles separately and their in vitro and in vivo behaviour were evaluated. The incorporation efficiency % of the drugs in particles and their in vitro release profiles in pH 7.4 and in gradual pH (pH 1.2, 5.8, 6.8, 7.4) were studied. The incorporation efficiency of diltiazem HCl, diclofenac Na, ciprofloxacin HCl and isoniasid were found 52.27±1.51 %, 44.72±4.27 %, 23.23±2.80 %, 13.40±1.39 % respectively. 69.47±1.00 % of diltiazem HCl, 66.74±3.11 % of diclofenac Na, 85.77±7.64 % of ciprofloxacin HCl and 82.27±2.40 % of isoniasid were released from P(MAA-g-EG) particles at the end of 10 hours in pH 7.4. In addition, pure drugs, pure particles and drug loaded particles were investigated for their stability in accelerated stability conditions (40°C ±2°C ve 75 % ±5 % RH). FTIR and DSC analysis were performed before and after the stability studies. Free particles, drug loaded particles and each drug were orally administered to Wistar rats with a a gavage and histopathological examinations were made with a light microscope in order to investigate any cell or tissue damage in gastrointestinal tract. In addition, the effects of these materials on the tight junctions of the rat intestinal epithelium were investigated using transmission electron microscopy (TEM).
Poli(metakrilik asit-g-etilen glikol) partikülleri serbest radikal çözelti polimerizasyonu ile hazırlandı. Farklı iyonik özelliğe sahip dört adet küçük molekül ağırlıklı etkin madde (diltiazem HCl, diklofenak Na, siprofloksazin HCl, izoniazid) ayrı ayrı partiküllere yüklendikten sonra partiküllerin in vitro ve in vivo özellikleri değerlendirildi. Etkin maddelerin partiküllerdeki % tutulma oranları, partiküllerden pH 7.4 ve kademeli pH değerlerinde (pH 1.2, 5.8, 6.8, 7.4) salım özellikleri incelendi. İzoniazid, diltiazem HCl, diklofenak Na ve siprofloksazin HCl sırasıyla P(MAA-g-EG) partiküllerinde % 52.27±1.51, % 44.72±4.27, % 23.23±2.80, % 13.40±1.39 oranlarında tutulmuştur. pH 7.4 fosfat tamponunda yapılan in vitro kontrollü salım çalışmaları 10 saat sonunda, diltiazem HCl'ün % 69.47±1.00'i, diklofenak Na'un % 66.74±3.11'i, siprofloksazin HCl'ün % 85.77±7.64'ü, izoniazid'in ise % 82.27±2.40'ı P(MAA-g-EG) partiküllerinden açığa çıkmıştır Ayrıca saf ilaçlar, saf partikül ve ilaç yüklü partiküllerin hızlandırılmış stabilite koşullarındaki (40°C ±2°C ve % 75 ±%5 RH) stabiliteleri araştırıldı. Stabilitenin önce ve sonrasına ait FTIR ve DSC analizleri yapıldı. Saf ilaçlar, saf partikül ve ilaç yüklü partiküller oral yoldan sonda yardımıyla Wistar sıçanlarına verildikten 2, 10 ve 20 saat sonra gastrointestinal sistemde doku hasarının olup olmadığının belirlenmesi amacıyla ışık mikroskobu ile histopatolojik olarak değerlendirilmesi yapıldı. Ayrıca transmisyon elektron mikroskobu (TEM) kullanılarak sıçan barsak epitel hücrelerindeki ara bağlantılarına olan etkileri morfolojik olarak araştırıldı. SUMMARY IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF SMALL MOLECULAR WEIGHT DRUG LOADED CRUSHED PARTICLES PREPARED FROM POLY(METHACRYLIC ACID) GRAFTED WITH POLY(ETHYLENE GLYCOL) Particles of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) were prepared by free-radical solution polymerization. Four small molecular weight drugs with different ionic properties (diltiazem HCl, diclofenac Na, ciprofloxacin HCl and isoniasid) were loaded into particles separately and their in vitro and in vivo behaviour were evaluated. The incorporation efficiency % of the drugs in particles and their in vitro release profiles in pH 7.4 and in gradual pH (pH 1.2, 5.8, 6.8, 7.4) were studied. The incorporation efficiency of diltiazem HCl, diclofenac Na, ciprofloxacin HCl and isoniasid were found 52.27±1.51 %, 44.72±4.27 %, 23.23±2.80 %, 13.40±1.39 % respectively. 69.47±1.00 % of diltiazem HCl, 66.74±3.11 % of diclofenac Na, 85.77±7.64 % of ciprofloxacin HCl and 82.27±2.40 % of isoniasid were released from P(MAA-g-EG) particles at the end of 10 hours in pH 7.4. In addition, pure drugs, pure particles and drug loaded particles were investigated for their stability in accelerated stability conditions (40°C ±2°C ve 75 % ±5 % RH). FTIR and DSC analysis were performed before and after the stability studies. Free particles, drug loaded particles and each drug were orally administered to Wistar rats with a a gavage and histopathological examinations were made with a light microscope in order to investigate any cell or tissue damage in gastrointestinal tract. In addition, the effects of these materials on the tight junctions of the rat intestinal epithelium were investigated using transmission electron microscopy (TEM).