Publication: Düşük dereceli gliomalarda EGFR, PTEN, PDGFR-ALFA, MGMT ifadelerindeki, TP53 ve P53 yolağı (MDM-2 ve P14ARF) genlerindeki düzensizlikler ve klinik etkileri
Abstract
Düşük dereceli gliomaların seyrinde önemi ispatlanan değişkenler yaş ve operasyonla tümörün çıkartılmasıdır; ancak glial tümörlerin biyolojik özelliklerinin gün ışığına çıkartılabilmesi de gerek tedavinin seçilmesinde, gerekse sağkalımın uzatılabilmesinde etkili olacaktır. Bu doğrultuda yapılan çalışmalar erken evre gliomaların %60’ının TP53 geni mutasyonu taşıdığını ve p53 işlev kaybının %70-80 oranında olduğunu göstermiştir. p53 işlevini etkileyen p14ARF ve mdm-2’nin düzensizlikleri erken evre tümörün ileri evreye geçişini kolaylaştıran unsurlardır. Hücrelere farklılaşma ve büyüme sinyali ileten PDGFR-α, EGFR ve bu yolakları baskılayan PTEN proteinleri gliomaların tedavisini değiştirebilecek değişkenlerdendir. Tüm bu moleküler değişimler, histopatolojik olarak tanımlanması güç olan bu tümör grubunun genetik tanısının doğrulanması veya histopatolojik tanının tekrar gözden geçirilmesini sağlamanın yanında prognoz hakkında bilgi alınabilmesine de imkan verecektir. Bu çalışmada Nisan 1999- Ocak 2005 arasında araştırmaya katılmayı kabul eden, glioma cerrahisi geçiren, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Beyin Cerrahisi AD kontrolündeki 39 ve Haydarpaşa Numune Hastanesi kontrolündeki dokuz hastanın tümör dokuları alınmış; DNA izolasyonunu takiben SSCP tekniği kullanılarak TP53 mutasyonları saptanmıştır. mdm2 amplifikasyonu ve p14 delesyonu multipleks PZR yöntemiyle incelenmiştir. Ayrıca tümörlerin parafin dokularında p53, MGMT, EGFR, PDGFR-α ve PTEN proteinlerinin varlığı immunohistokimyasal yöntemle araştırılmıştır. Çalışmaya alınan 12’si astrositoma, 16’sı oligodendroglioma ve 20’si oligoastrositoma tanısı konulan 48 hastadan 22’sinde TP53 mutasyonu saptanmıştır. p53 proteini anlatımının üç histopatolojik grupta da mutasyonlu örneklerde mutasyon taşımayanlara oranla anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuştur. Sağkalım analizlerinden TP53 mutasyonu taşıyanların sağkalım süresinin taşımayanlara göre daha kısa olduğu saptanmıştır. Bu bulgulara ek olarak astrositoma ve oligoastrositomalarda EGFR, PDGFR-α ve PTEN anlatımlarının arttığı saptanmıştır. Ayrıca MGMT ve p53 anlatımlarının tümör yerleşimine göre değişiklik gösterdikleri gözlemlenmiştir. dereceli glioma, TP53 mutasyonları, EGFR-PDGFR-α- PTEN anlatımı, MGMT anlatımı, sağkalım.
Age and surgical resection of tumor mass are accepted variables effective on glioma progression but distinction of biological properties of glial tumours is important for both selection of appropriate treatment and prolongation of the survival. Researches confirmed that TP53 mutations are present in 60% of the initial stage gliomas and 70-80 % of all gliomas had loss of TP53 gene function. p14ARF and mdm2 aberrations especially found on progression through higher grade gliomas. Differentiation and growth signal transmission modulator PDGFR-α and EGFR and their suppressor PTEN create faith of glioma cells. Determination of these aberrations could help verifying the genetic diagnosis and reviewing histopathological diagnosis in this complex tumour group. Not only confirmation of the diagnosis but also getting idea about the prognosis could be possible. In this study, tumour tissues of 39 and nine patients, accepted informed consent and had glioma surgery, applied to Marmara University Neurosurgery Department and Haydarpasa Numune Hospital between April 1999- January 2005 respectively are used; Following DNA isolation TP53 mutations were detected by SSCP. mdm2 amplifications and p14 deletions were studied with multiplex PCR. Simultaneously from the paraffin tissues, p53, MGMT, EGFR, PDGFR-α and PTEN expressions were detected immunohistochemically. Of the 48 cases, composed of 12 astrocytomas, 16 oligodendrogliomas and 20 oligoastrocytomas, 22 patients had TP53 mutations. p53 expression was increased in mutation positive specimens. TP53 mutation carriers lived shorter compared to non-carriers. PDGFR-α, EGFR, PTEN expressions were increased in astrocytomas and oligoastrocytomas and according to tumour location MGMT and p53 expressions were different. Key Words; Low grade glioma, TP53 mutations, EGFR-PDGFR-α-PTEN expressions, MGMT expression, survival.
Age and surgical resection of tumor mass are accepted variables effective on glioma progression but distinction of biological properties of glial tumours is important for both selection of appropriate treatment and prolongation of the survival. Researches confirmed that TP53 mutations are present in 60% of the initial stage gliomas and 70-80 % of all gliomas had loss of TP53 gene function. p14ARF and mdm2 aberrations especially found on progression through higher grade gliomas. Differentiation and growth signal transmission modulator PDGFR-α and EGFR and their suppressor PTEN create faith of glioma cells. Determination of these aberrations could help verifying the genetic diagnosis and reviewing histopathological diagnosis in this complex tumour group. Not only confirmation of the diagnosis but also getting idea about the prognosis could be possible. In this study, tumour tissues of 39 and nine patients, accepted informed consent and had glioma surgery, applied to Marmara University Neurosurgery Department and Haydarpasa Numune Hospital between April 1999- January 2005 respectively are used; Following DNA isolation TP53 mutations were detected by SSCP. mdm2 amplifications and p14 deletions were studied with multiplex PCR. Simultaneously from the paraffin tissues, p53, MGMT, EGFR, PDGFR-α and PTEN expressions were detected immunohistochemically. Of the 48 cases, composed of 12 astrocytomas, 16 oligodendrogliomas and 20 oligoastrocytomas, 22 patients had TP53 mutations. p53 expression was increased in mutation positive specimens. TP53 mutation carriers lived shorter compared to non-carriers. PDGFR-α, EGFR, PTEN expressions were increased in astrocytomas and oligoastrocytomas and according to tumour location MGMT and p53 expressions were different. Key Words; Low grade glioma, TP53 mutations, EGFR-PDGFR-α-PTEN expressions, MGMT expression, survival.